Immunhistochemische Charakterisierung Atm depletierter Pankreata im Mausmodell des duktalen pankreatischen Adenokarzinoms

Abstract

Das humane duktale Pankreaskarzinom (PDAC) gehört zu den Krebserkrankungen mit der höchsten Mortalität. Klinische Charakteristika sind ein aggressives Wachstum mit einer frühzeitigen Metastasierung und einer hohen Therapieresistenz. Die zu Grunde liegenden Mechanismen sind jedoch weiterhin nur unzu- reichend bekannt und erfordern eine weitere tiefgreifende Erforschung der molekularen Pathomechanismen, um daraus möglicherweise zukünftige Therapieoptionen ableiten zu können. Ataxia telangiectasia mutiert (ATM) ist eine Serin-/Threoninkinase mit wichtiger Funktion in der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen. Zunehmendes Wissen über die biologische Relevanz von ATM deutet nebst anderen, auch auf eine mögliche Rolle im humanen Pankreaskarzinom hin. Daraus abgeleitet liegt der vorliegenden Arbeit als grundlegende Fragestellung die Aufarbeitung möglicher Einflüsse von Atm auf die Tumorentwicklung zu Grunde. Zu diesem Zweck wurde ein neues Mausmodell generiert, in das basierend auf dem p48-Cre+//LSL-KrasG12D+ Mausmodell (KC) eine pankreasspezifische Atm Deletion (AKC) eingebracht wurde. Die Charakterisierung des neuen AKC Mausmodells erfolgte anhand immun- histochemischer Methoden, im Vergleich zum derzeitigen Standard PDAC Mausmodell der KC Maus. Darüber hinaus erfolgte ein Übertrag der Befunde ins humane PDAC mittels Tissue Microarray, bestehend aus Gewebeproben von resezierten PDAC Patienten sowie gesundem Gewebe. Zusammenfassend konnte dem Verlust von Atm eine relevante Rolle in der Tumorgenese des murinen PDAC zugewiesen werden. Der Verlust von Atm korreliert dabei mit einem Epithelial-Mesenchymalen-Transitions Phänotyp der Tumoren, einer erhöhten Metastasierungsrate, sowie dem signifikant verkürzten Überleben der Mäuse. Auffällig zeigt sich darüber hinaus eine kompensatorische Aktivie- rung von TP53, unabhängig von P21, sowie eine erhöhte Proliferationsrate bei Verlust von Atm. Diese Befunde konnten auch partiell auf das humane PDAC übertragen werden. Hier konnte eine Korrelation mit fortgeschritteneren Tumorstadien und dem Verlust der ATM Expression gezeigt werden.