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Item Robotic versus laparoscopic hepatectomy for liver malignancies (ROC’N’ROLL): a single-centre, randomised, controlled, single-blinded clinical trial(Universität Ulm, 2024-06-24) Birgin, Emrullah; Heibel, Marie; Hetjens, Svetlana; Rasbach, Erik; Reißfelder, Christoph; Téoule, Patrick; Rahbari, Nuh NabiBackground Robotic hepatectomy (RH) has been increasingly adopted for the treatment of liver malignancies despite lacking evidence from randomised trials. We aimed to determine the effect of RH compared to laparoscopic hepatectomy (LH) on quality of life in patients undergoing minimally invasive hepatectomy for liver malignancies. Methods This single-blinded, randomised trial was conducted at a tertiary care academic centre (DRKS00027531 ). Patients with resectable liver malignancies were assessed for eligibility and randomly assigned to either RH or LH with stratification by type of malignancy and difficulty of resection. Patients were blinded to the treatment allocation. The primary outcome was the mean quality of life within 90 days after surgery, measured with the role functioning scale of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30 questionnaire. Secondary outcomes included operating time, morbidity, blood loss, conversion rate, postoperative recovery, and resection margin status. Findings Between February 21, 2022, and Sep 18, 2023, 80 patients (RH: n = 41, LH: n = 39) were included and analysed on an intention-to-treat basis. Role functioning scores did not differ between RH and LH (mean [SD], 74.3 [23.3] versus 79.6 [22.3]; mean difference −5.3, 95% CI −15.6 to 5.1, p = 0.547). The comprehensive complication index was not significantly different between the study groups (8.9 [23.1] versus 15.5 [23.9], p = 0.137). There were no differences in other perioperative outcomes. Interpretation RH yielded similar outcomes in quality of life and can be considered a safe alternative to LH.Item Kognitive Testung von Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose anhand eines Testing the Limits Paradigmas(Universität Ulm, 2025-05-14) Peredi, Luzia; Lulé, Dorothée; Kiefer, MarkusDie Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Multisystemerkrankung, die neben der führenden motorischen Symptomatik in etwa der Hälfte der Fälle kognitive Einschränkungen umfasst. Die andauernde Forschungsdiskussion befasst sich mit der Frage, welche Bereiche zu dem heterogenen kognitiven Störungsprofil gehören. Eine exekutive Dysfunktion, sprachliche Auffälligkeiten und Veränderungen der sozialen Kognition gelten als gesichert, während das Gedächtnis einen kontrovers betrachteten Bereich darstellt. Es werden Gedächtnisdefizite bei ALS-Patienten beobachtet. Unklar ist, ob es sich dabei um sekundäre Phänomene der exekutiven Dysfunktion handelt oder um eigenständige Defizite des mediotemporalen Gedächtnisses. Um dieser Frage nachzugehen, wurde - anders als in den bisherigen Studien - ein dynamisches Testverfahren gewählt. Dynamische Testverfahren erheben zusätzlich zu der auch in Standardtests gemessenen kognitiven Baseline, die kognitive Reserve. Dafür wurde das bereits an Patienten mit Alzheimer Demenz (AD) getestete Testing the Limits Paradigma (TtL) an N = 43 Patienten und N = 45 gesunden Kontrollen im Zeitraum von Mai 2020 bis Februar 2021 durchgeführt. Zur Erstellung eines kognitiven Profils und zur Einordnung in die Literatur wurde der für ALS-Patienten etablierte Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen (ECAS) durchgeführt. Es erfolgten Gruppenvergleiche zwischen Patienten und Kontrollen, eine Untersuchung des möglichen Kofaktors Depression und Korrelationsanalysen der zwei zentralen Testverfahren anhand von nicht-parametrischer Testung. Das Patientenkollektiv zeigte ein von der Literatur abweichendes kognitives Profil im ECAS. Für die Exekutive konnten keine signifikanten Defizite der ALS-Patienten beschrieben werden, während im Subtest Gedächtnis eine signifikant schlechtere Leistung der Patienten gemessen werden konnte. Die ALS-Patienten zeigten in absoluten Werten eine signifikant schlechtere Leistung in den dynamischen TtL-Parametern. Eine Interimsanalyse zeigte dagegen eine intakte Verbesserungsfähigkeit über das Strategietraining. Die Ergebnisse der Gedächtniskategorie und des TtL zeigten in der Korrelationsanalyse keinen Zusammenhang. In der Regressionsanalyse wurde eine Beeinflussung der dynamischen TtL-Parameter durch den ECAS-Gesamtscore und die Exekutivkategorie festgestellt. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen insgesamt die Gedächtnisstörung als spezifischen Bestandteil des kognitiven ALS-Störungsprofils. Ob die Performance der ALS-Patienten im TtL ursächlich mediotemporale Anteile hat oder rein sekundär auf einer frontalen Dysfunktion beruht, konnte nicht sicher herausgearbeitet werden. Das Verhalten der ALS-Patienten im TtL unterschied sich jedoch von dem der in Literatur beschriebenen AD-Patienten, sodass eine mediotemporale Ursache für dieses Kollektiv unwahrscheinlich erscheint. Ein Einsatz des TtL zum Staging der Kognition von ALS-Patienten erscheint sinnvoll, da sich eine frontale Schädigung durch eine Zunahme der Wiedererkennungsfehler bei intaktem Verbesserungsvermögen zeigt, während sich eine demenzähnliche mediotemporale Störung in späteren pathologischen Stadien durch einen Verlust des Verbesserungsvermögen präsentiert. Eine Beeinflussung der TtL-Ergebnisse durch depressive Symptome ist angesichts der Gruppenzusammensetzung und der Milde der Symptome, trotz nachweisbarer Gruppenunterschiede, für dieses Studienkollektiv als unwahrscheinlich anzusehen. Die kognitive Leistung der Patienten scheint im Kontrast zur bestehenden Literatur in dieser Arbeit mit dem motorischen Progress zusammenzuhängen, nicht jedoch mit der absoluten Erkrankungsdauer. Der Nutzen von dynamischen Ansätzen bei ALS-Patienten ist insbesondere in longitudinalen Studiendesigns vielversprechend, um Informationen über den Verlauf der kognitiven Reserve und deren prognostische Relevanz zu gewinnen.Item Vergleich von anatomisch präformierten Standardimplantaten und CAD/CAM-Implantaten bei Patienten zur operativen Orbitarekonstruktion(Universität Ulm, 2025-05-14) Wenzel, Markus; Wilde, Frank; Greve, JensEinleitung Patientenspezifische Implantate (PSI) finden im klinischen Alltag zur Rekonstruktion von Orbitafrakturen zunehmend mehr Verwendung. Ihr Vorteil liegt in einer systematisch geplanten Individualisierung an den Defekt innerhalb der Orbita des Patienten. Fragestellung Ziel der Studie war die Auswertung der Rekonstruktionspräzision und der intraoperativen Anwendbarkeit im Vergleich zwischen PSI und anatomisch präformierten Standardimplantaten (APOI). Material und Methoden Insgesamt konnten 75 Orbitarekonstruktionen zwischen 09/2012 - 03/2022 aus dem Bundeswehrkrankenhaus Ulm in die retrospektive Studie eingeschlossen werden. Betrachtet wurden unter anderem die Lagegenauigkeit sowie die Anzahl von intraoperativen und postoperativen Revisionen. Zur Evaluation der Lagegenauigkeit erfolgte eine Rekonstruktion der operativ versorgten Orbitafrakturen via Spiegelung der nicht frakturierten Orbita auf die Seite des Defektes. Anschließend wurden die Abweichungen des Implantates zur gespiegelten Gegenseite an fünf definierten Auflagepunkten innerhalb der Orbita gemessen. Ergebnisse Insgesamt wiesen 30 der 45 Patienten (67%) mit Implantation eines APOI eine Abweichung in mindestens einer der fünf Auflagepositionen auf. Diese Abweichungen traten vorwiegend in der posterioren (58%, n = 28) und der medialen Auflage (19%, n = 9) auf. Bei den PSI war insgesamt nur bei drei der 30 Patienten (10%) eine Abweichung aufgetreten. Weiterhin zeigte sich eine höhere Rate an intraoperativen Korrekturen bei Patienten mit APOI (27%) im Vergleich zu Patienten mit PSI (13%). Auch der Anteil von Reoperationen lag bei den Patienten mit APOI mit 11% (n = 5) höher als bei den Patienten mit PSI (0 %, n = 0). Die Zeit vom ursächlichen Ereignis der Fraktur bis zur Implantation zeigte sich bei den Patienten mit APOI durchschnittlich etwa 8 Tage kürzer als bei den Patienten mit PSI (5 Tage vs. 13 Tage). Diskussion Es resultierte eine deutlich bessere Lagegenauigkeit der PSI im Vergleich zu anatomisch präformierten Standardimplantaten (APOI). Insgesamt erschien die Rekonstruktion der Orbita besonders in der medialen und posterioren Auflage mithilfe von PSI adäquater versorgt. Die Zeitspanne vom Ereignis bis zur Implantation von PSI war im Vergleich zu APOI erhöht. Hieraus ergibt sich ein möglicher Nachteil, welcher sich aus dem verlängerten Intervall bis zur Operation des Patienten ergibt. Ein klinischer Nachteil für den Patienten ergeht aus dieser Verzögerung nach aktueller Literatur nicht. Zudem zeigte sich unlängst eine Verkürzung dieses Intervalls. Ziel muss es dennoch sein, eine schnellere Versorgung der Patienten mit PSI zu gewährleisten. Schlussfolgerung Insgesamt zeigten sich PSI für die primäre Orbitarekonstruktion als sehr gut geeignet. Im Vergleich zu APOI wiesen PSI eine bessere intraoperative Anwendbarkeit und eine deutlich überlegene postoperative Lagegenauigkeit auf. APOI können insbesondere bei fehlender Zeit für die Fertigung von PSI genutzt werden (Notfallindikation). In diesen Fällen sollte zunächst kein zeitlicher Verzug aufgrund der Fertigung der Implantate entstehen.Item Changes in vitamins and trace elements after initiation of highly effective CFTR modulator therapy in children and adults with cystic fibrosis – a real-life insight(Universität Ulm, 2024-05-08) Fabricius, Dorit; Knieling, Tina; Zurmuehl, Noelle; Makedon, Leandra; Freihorst, Joachim; Schmidt, Hanna; Bode, SebastianAbstract Background Highly-effective CFTR-modulator therapy with elexa-/teza-/ivacaftor (ETI) has led to improvements in pulmonary outcomes, sweat chloride, body mass index (BMI) and quality of life in people with cystic fibrosis (CF). Improved uptake of fat-soluble vitamins and micronutrients has been reported for CFTR-modulators but data regarding ETI therapy is lacking. Methods This single-center retrospective study evaluated forced expiratory volume in one second (FEV-1), sweat chloride, BMI, transaminases (AST, ALT), bilirubin, vitamins A, D, E, zinc and selenium in children and adults eligible for ETI. Parameters were assessed before and up to one year after initiation of ETI. Results 58 patients (median age m = 28 years, SD ± 11.6 years, 51.7% female14 < 18 years old) were included. FEV-1 and sweat chloride improved significantly after ETI. There were no changes in BMI or AST. ALT was increased significantly after 4 weeks of ETI but returned to normal levels in further course. Bilirubin levels remained elevated after ETI. Vitamin A was significantly higher 12 months after ETI. No changes were found for vitamins D, E, zinc and selenium. Conclusions This study adds to the evidence that improvements of some fat-soluble vitamin levels can be found after ETI. No changes regarding micronutrients were noted. Individualized follow-up and supplementation are recommended.Item Supportive and non-supportive social experiences following suicide loss: a qualitative study(Universität Ulm, 2024-04-27) Marek, Franziska; Oexle, NathalieAbstract Background Suicide bereavement entails profound social stressors, including stigma and communication barriers, which can impair social support for suicide loss survivors (SLS). Despite recognized benefits of empathetic interactions, social support, and self-disclosure in mitigating adverse mental health outcomes after suicide loss, we lack a comprehensive understanding of the factors influencing perceived social support among SLS within their broader social environments. To address this gap, our study explores the diverse social experiences of SLS beyond their immediate circles. Specifically, we identify characteristics that define both supportive and non-supportive social experiences of SLS, as well as the facilitators and barriers to social support in the context of suicide bereavement. Methods In 2022, we conducted structured online individual interviews with a diverse sample of 18 SLS in Germany. We analyzed these interviews using qualitative content analysis. Results We examined the social experiences of SLS across three phases and social contexts: (1) the immediate aftermath of the loss; (2) during bereavement practices; and (3) over time. Our findings show that proactive responses and personalized mourning rituals significantly enhance SLS’ sense of community support, while encounters characterized by avoidance or intrusive curiosity lead to feelings of isolation. Over time, supportive interactions often emerge from peers with similar experiences, promoting openness and shared vulnerability. Conversely, superficial engagement, along with experiences of others depersonalizing and avoiding conversations about the loss, contribute to a sense of marginalization. Conclusions Our findings highlight the importance of proactive engagement and open dialogue, calling for societal and communicative shifts toward inclusive and compassionate approaches in addressing suicide loss. This study underscores the need for comprehensive strategies that enhance both suicide and grief literacy and address the taboo and stigma surrounding suicide, ultimately fostering supportive social environments for SLS.Item Chronic sensory contact with subordinated conspecifics promotes splenic glucocorticoid resistance in experimentally wounded C57BL/6N male mice(Universität Ulm, 2024-05-13) Schiele, Jessica; Mazzari, Giulia; Struck, Antonia; Bailer, Yorick; Langgartner, Dominik; Reber, Stefan O.Abstract Chronic psychosocial stress induced by the chronic subordinate colony housing (CSC, 19 Days) paradigm promotes functional splenic in vitro glucocorticoid (GC) resistance, but only if associated with significant bite wounding or prior abdominal transmitter implantation. Moreover, sensory contact to social defeat of conspecifics represents a social stressor for the observer individual. As the occurence and severity of bite wounding is not adequately controllable, the present study aimed to develop an animal model, allowing a bite wound-independent, more reliable generation of chronically-stressed mice characterized by functional splenic in vitro GC resistance. Therefore, male C57BL/6N mice received a standardized sterile intraperitoneal (i.p.) incision surgery or SHAM treatment one week prior to 19-days of (i) CSC, (ii) witnessing social defeat during CSC exposure in sensory contact (SENS) or (iii) single-housing for control (SHC), before assessing basal and LPS-induced splenic in vitro cell viability and GC resistance . Our results indicate that individually-housed SENS but not CSC mice develop mild signs of splenic in vitro GC resistance, when undergoing prior i.p.-wounding. Taken together and considering that future studies are warranted, our findings support the hypothesis that the combination of repeated standardized i.p.-wounding with chronic sensory stress exposure represents an adequate tool to induce functional splenic in vitro GC resistance independent of the occurrence of uncontrollable bite wounds required in social stress paradigms to induce a comparable phenotype. © InItem Implementing an electromagnetic tracking navigation system improves the precision of endoscopic transgastric necrosectomy in an ex vivo model(Universität Ulm, 2024-05-02) Fichtl, Anna; Sheikhani, Alaan; Wagner, Martin; Kleger, Alexander; Müller, Martin; Sturm, Niklas; Walter, Benjamin; Franz, Alfred MichaelAbstract Endoscopic transgastric necrosectomy is crucial in the management of complications resulting from necrotizing pancreatitis. However, both real-time and visual-spatial information is lacking during the procedure, thereby jeopardizing a precise positioning of the endoscope. We conducted a proof-of-concept study with the aim of overcoming these technical difficulties. For this purpose, a three-dimensional (3D) phantom of a stomach and pancreatic necroses was 3D-printed based on spatial information from individual patient CT scans and subsequently integrated into a silicone torso. An electromagnetic (EM) sensor was adjusted inside the endoscope´s working channel. A software interface enabled real time visualization. The accuracy of this novel assistant system was tested ex vivo by four experienced interventional endoscopists who were supposed to reach seven targets inside the phantom in six different experimental runs of simulated endoscopic transgastric necrosectomy. Supported by endoscopic camera view combined with real-time 3D visualization, all endoscopists reached the targets with a targeting error ranging between 2.6 and 6.5 mm in a maximum of eight minutes. In summary, the EM tracking system might increase efficacy and safety of endoscopic transgastric necrosectomy at the experimental level by enhancing visualization. Yet, a broader feasibility study and further technical improvements are mandatory before aiming at implementation into clinical setting.Item A pancreatic cancer organoid-in-matrix platform shows distinct sensitivities to T cell killing(Universität Ulm, 2024-04-23) Lahusen, Anton; Cai, Jierui; Schirmbeck, Reinhold; Wellstein, Anton; Kleger, Alexander; Seufferlein, Thomas; Eiseler, Tim; Lin, Yuan-NaAbstract Poor treatment responses of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) are in large part due to tumor heterogeneity and an immunosuppressive desmoplastic tumor stroma that impacts interactions with cells in the tumor microenvironment (TME). Thus, there is a pressing need for models to probe the contributions of cellular and noncellular crosstalk. Organoids are promising model systems with the potential to generate a plethora of data including phenotypic, transcriptomic and genomic characterization but still require improvements in culture conditions mimicking the TME. Here, we describe an INTERaction with Organoid-in-MatriX ("InterOMaX") model system, that presents a 3D co-culture-based platform for investigating matrix-dependent cellular crosstalk. We describe its potential to uncover new molecular mechanisms of T cell responses to murine KPC ( LSL- Kras G12D /+27 /Trp53 tm1Tyj/J /p48 Cre/ + ) PDAC cells as well as PDAC patient-derived organoids (PDOs). For this, a customizable matrix and homogenously sized organoid-in-matrix positioning of cancer cells were designed based on a standardized agarose microwell chip array system and established for co-culture with T cells and inclusion of stromal cells. We describe the detection and orthogonal analysis of murine and human PDAC cell populations with distinct sensitivity to T cell killing that is corroborated in vivo . By enabling both identification and validation of gene candidates for T cell resistance, this platform sets the stage for better mechanistic understanding of cancer cell-intrinsic resistance phenotypes in PDAC.Item Maternal insecure attachment representation as a long-term risk factor for disrupted mother–child-interaction and child mental health(Universität Ulm, 2024-07-09) Rost, Katharina; Ziegenhain, Ute; Fegert, Jörg M.; Buchheim, Anna; Köhler-Dauner, FranziskaAbstract Maternal childhood maltreatment (CM) represents an important factor in the transmission of trauma that may lead to impaired child mental health. Apart from childhood maltreatment insecure attachment has been identified as a risk factor for insensitive caregiving behavior, which may affect child's mental health. The aim of this study is to identify the working mechanisms in the relationship between maternal CM and child mental health, considering maternal attachment representation, mother–child-interaction und maternal helplessness and fear. N = 103 mother–child-dyads from a longitudinal cohort study were examined at four different measuring points. Data was assessed using self and external report questionnaires as well as the AMBIANCE scales during the Strange Situation Procedure and the Adult Attachment Projective Picture System ( AAP ). Maternal CM experience did not predict an insecure attachment representation ( OR = 2.46 [0.98, 6.53], p = .060). Maternal insecure attachment was associated with higher AMBIANCE scores ( F (8, 94) = 11.46, p < .001), which indicates more disrupted communication between mother and child. AMBIANCE scores in turn predicted higher self-perceived helplessness ( F (9, 93) = 8.62, p < .001) and fear ( F (9, 93) = 7.40, p < .001) in mothers. Helplessness and fear both were associated with higher SDQ -scores, indicating more mental health problems in children ( F (10, 92) = 3.98, p < .001; F (10, 92) = 3.87, p < .001). The results of this study highlight how even insecure attachment in a low-risk sample has a long-term impact on parenting behavior and child mental health, therefore underlining the need of early intervention programs in affected and at-risk families.Item Prevention at home in older persons with (pre-)frailty: analysis of participants’ recruitment and characteristics of the randomized controlled PromeTheus trial(Universität Ulm, 2024-05-23) Fleiner, Tim; Nerz, Corinna; Denkinger, Michael; Bauer, Jürgen M.; Grüneberg, Christian; Dams, Judith; Schäufele, Martina; Büchele, Gisela; ,; Rapp, Kilian; Werner, ChristianAbstract Background The “PromeTheus” trial is evaluating a home-based, multifactorial, interdisciplinary prevention program for community-dwelling (pre-)frail older adults. These individuals often suffer from reduced participation, which can complicate the recruitment and enrollment in a clinical trial. Aims The aim of this study was to evaluate different recruitment strategies and differences in participant characteristics in relation to these strategies. Methods This cross-sectional study used baseline data from the randomized-controlled PromeTheus trial, in which community-dwelling (pre-)frail older persons (Clinical Frailty Scale [CFS] 4–6 pt., ≥ 70 years) were recruited via general practitioners (“GP recruitment”) or flyers, newspaper articles, and personalized letters (“direct recruitment”). Differences in the sociodemographic, clinical, physical, functional, mobility-related, psychological and social characteristics were analyzed in relation to the recruitment strategy. Results A total of 385 participants (mean age = 81.2, SD 5.9 years; women: n = 283, 73.5%) were enrolled, of which 60 (16%) were recruited by GPs and 325 (84%) through direct recruitment. Participants recruited via GPs had significantly higher subjective frailty levels (CFS), were more often physically frail (Fried Frailty Phenotype), and showed lower physical capacity (Short Physical Performance Battery), participation (disability component of the short version of the Late-Life Function and Disability Instrument), and life-space mobility (Life-Space Assessment) compared to those recruited via the direct approach ( p = 0.002–0.026). Costs per randomized participant were 94€ for the GP recruitment strategy and €213 for the direct recruitment strategy. Conclusion Different strategies may be required to successfully recruit (pre-)frail home-living older adults into preventive programs. Direct recruitment strategies, in which potential participants are directly informed about the prevention program, seem to be more promising than GP recruitment but may result in enrolment of persons with less functional impairment and higher recruitment costs. Trial registration German Clinical Trials Register, DRKS00024638. Registered on March 11, 2021.Item Replication competent HIV-guided CRISPR screen identifies antiviral factors including targets of the accessory protein Nef(Universität Ulm, 2024-05-07) Prelli Bozzo, Caterina; Laliberté, Alexandre; De Luna, Aurora; Pastorio, Chiara; Regensburger, Kerstin; Krebs, Stefan; Graf, Alexander; Blum, Helmut; Volcic, Meta; Sparrer, Konstantin M. J.; Kirchhoff, FrankAbstract Innate antiviral factors are essential for effective defense against viral pathogens. However, the identity of major restriction mechanisms remains elusive. Current approaches to discover antiviral factors usually focus on the initial steps of viral replication and are limited to a single round of infection. Here, we engineered libraries of >1500 replication-competent HIV-1 constructs each expressing a single gRNAs to target >500 cellular genes for virus-driven discovery of antiviral factors. Passaging in CD4 + T cells robustly enriched HIV-1 encoding sgRNAs against GRN , CIITA , EHMT2 , CEACAM3 , CC2D1B and RHOA by >50-fold. Using an HIV-1 library lacking the accessory nef gene, we identified IFI16 as a Nef target. Functional analyses in cell lines and primary CD4 + T cells support that the HIV-driven CRISPR screen identified restriction factors targeting virus entry, transcription, release and infectivity. Our HIV-guided CRISPR technique enables sensitive discovery of physiologically relevant cellular defense factors throughout the entire viral replication cycle.Item A naturally occurring 22-amino acid fragment of human hemoglobin A inhibits autophagy and HIV-1(Universität Ulm, 2024-09-17) Freisem, Dennis; Rodriguez-Alfonso, Armando A.; Lawrenz, Jan; Zhou, Zhixuan; Monecke, Thomas; Preising, Nico; Endres, Sascha; Wiese, Sebastian; Staendker, Ludger; Kuan, Seah-Ling; Thal, Dietmar R.; Weil, Tanja; Niessing, Dierk; Barth, Holger; Kirchhoff, Frank; Harms, Mirja; Muench, Jan; Sparrer, Konstantin M. J.Autophagy is an evolutionarily ancient catabolic pathway and has recently emerged as an integral part of the innate immune system. While the core machinery of autophagy is well defined, the physiological regulation of autophagy is less understood. Here, we identify a C-terminal fragment of human hemoglobin A (HBA1, amino acids 111–132) in human bone marrow as a fast-acting non-inflammatory inhibitor of autophagy initiation. It is proteolytically released from full-length HBA1 by cathepsin E, trypsin or pepsin. Biochemical characterization revealed that HBA1(111–132) has an in vitro stability of 52 min in human plasma and adopts a flexible monomeric conformation in solution. Structure–activity relationship studies revealed that the C-terminal 13 amino acids of HBA1(120–132) are sufficient to inhibit autophagy, two charged amino acids (D127, K128) mediate solubility, and two serines (S125, S132) are required for function. Successful viruses like human immunodeficiency virus 1 (HIV-1) evolved strategies to subvert autophagy for virion production. Our results show that HBA1(120–132) reduced virus yields of lab-adapted and primary HIV-1. Summarizing, our data identifies naturally occurring HBA1(111–132) as a physiological, non-inflammatory antagonist of autophagy. Optimized derivatives of HBA1(111–132) may offer perspectives to restrict autophagy-dependent viruses.Item Venetoclax resistance in acute lymphoblastic leukemia is characterized by increased mitochondrial activity and can be overcome by co-targeting oxidative phosphorylation(Universität Ulm, 2024-07-03) Enzenmüller, Stefanie; Niedermayer, Alexandra; Seyfried, Felix; Muench, Vera; Tews, Daniel; Rupp, Ulrich; Tausch, Eugen; Groß, Alexander; Fischer-Posovszky, Pamela; Walther, Paul; Stilgenbauer, Stephan; Kestler, Hans A.; Debatin, Klaus-Michael; Meyer, Lüder HinrichAbstract Deregulated apoptosis signaling is characteristic for many cancers and contributes to leukemogenesis and treatment failure in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL). Apoptosis is controlled by different pro- and anti-apoptotic molecules. Inhibition of anti-apoptotic molecules like B-cell lymphoma 2 (BCL-2) has been developed as therapeutic strategy. Venetoclax (VEN), a selective BCL-2 inhibitor has shown clinical activity in different lymphoid malignancies and is currently evaluated in first clinical trials in BCP-ALL. However, insensitivity to VEN has been described constituting a major clinical concern. Here, we addressed and modeled VEN-resistance in BCP-ALL, investigated the underlying mechanisms in cell lines and patient-derived xenograft (PDX) samples and identified potential strategies to overcome VEN-insensitivity. Leukemia lines with VEN-specific resistance were generated in vitro and further characterized using RNA-seq analysis. Interestingly, gene sets annotated to the citric/tricarboxylic acid cycle and the respiratory electron transport chain were significantly enriched and upregulated, indicating increased mitochondrial metabolism in VEN-resistant ALL. Metabolic profiling showed sustained high mitochondrial metabolism in VEN-resistant lines as compared to control lines. Accordingly, primary PDX-ALL samples with intrinsic VEN-insensitivity showed higher oxygen consumption and ATP production rates, further highlighting that increased mitochondrial activity is a characteristic feature of VEN-resistant ALL. VEN-resistant PDX-ALL showed significant higher mitochondrial DNA content and differed in mitochondria morphology with significantly larger and elongated structures, further corroborating our finding of augmented mitochondrial metabolism upon VEN-resistance. Using Oligomycin, an inhibitor of the complex V/ATPase subunit, we found synergistic activity and apoptosis induction in VEN-resistant BCP-ALL cell lines and PDX samples, demonstrating that acquired and intrinsic VEN-insensitivity can be overcome by co-targeting BCL-2 and the OxPhos pathway. These findings of reprogrammed, high mitochondrial metabolism in VEN-resistance and synergistic activity upon co-targeting BCL-2 and oxidative phosphorylation strongly suggest further preclinical and potential clinical evaluation in VEN-resistant BCP-ALL.Item Trauma-associated extracellular histones mediate inflammation via a MYD88-IRAK1-ERK signaling axis and induce lytic cell death in human adipocytes(Universität Ulm, 2024-04-23) Roos, Julian; Zinngrebe, Julia; Huber-Lang, Markus; Lupu, Ludmila; Schmidt, Miriam A.; Strobel, Hannah; Westhoff, Mike-Andrew; Stifel, Ulrich; Gebhard, Florian; Wabitsch, Martin; Mollnes, Tom Eirik; Debatin, Klaus-Michael; Halbgebauer, Rebecca; Fischer-Posovszky, PamelaAbstract Despite advances in the treatment and care of severe physical injuries, trauma remains one of the main reasons for disability-adjusted life years worldwide. Trauma patients often suffer from disturbances in energy utilization and metabolic dysfunction, including hyperglycemia and increased insulin resistance. White adipose tissue plays an essential role in the regulation of energy homeostasis and is frequently implicated in traumatic injury due to its ubiquitous body distribution but remains poorly studied. Initial triggers of the trauma response are mainly damage-associated molecular patterns (DAMPs) such as histones. We hypothesized that DAMP-induced adipose tissue inflammation contributes to metabolic dysfunction in trauma patients. Therefore, we investigated whether histone release during traumatic injury affects adipose tissue. Making use of a murine polytrauma model with hemorrhagic shock, we found increased serum levels of histones accompanied by an inflammatory response in white adipose tissue. In vitro, extracellular histones induced an inflammatory response in human adipocytes. On the molecular level, this inflammatory response was mediated via a MYD88-IRAK1-ERK signaling axis as demonstrated by pharmacological and genetic inhibition. Histones also induced lytic cell death executed independently of caspases and RIPK1 activity. Importantly, we detected increased histone levels in the bloodstream of patients after polytrauma. Such patients might benefit from a therapy consisting of activated protein C and the FDA-approved ERK inhibitor trametinib, as this combination effectively prevented histone-mediated effects on both, inflammatory gene activation and cell death in adipocytes. Preventing adipose tissue inflammation and adipocyte death in patients with polytrauma could help minimize posttraumatic metabolic dysfunction.Item Hypothalamische Peptide als potenzielle Biomarker im Rahmen der Huntington-Krankheit(Universität Ulm, 2025-05-09) Pachollek, Adrian; Landwehrmeyer, G. Bernhard; Heni, MartinDie Huntington-Krankheit (HK) ist eine autosomal-dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung, die durch motorische Störungen, kognitive Defizite und psychiatrische Symptome gekennzeichnet ist. Charakteristisch ist der progressive Verlust bestimmter Neuronenpopulationen, insbesondere im Striatum und Hypothalamus. Neuropathologische Untersuchungen zeigten eine Degeneration hypothalamischer Orexin-, Vasopressin- und Oxytozin-Neurone bei HK-Patient:innen. Auch für Prodynorphin, ein Vorläuferpeptid welches primär im Striatum, aber auch im Hypothalamus ko-exprimiert wird, gibt es Hinweise auf reduzierte Expressionsmuster bei HK-Patient:innen. Ziel dieser Studie war es, zu analysieren, ob sich diese Veränderungen in reduzierten Liquor-Konzentrationen dieser Neuropeptide widerspiegeln und ob diese mit kognitiven Fähigkeiten und Depressivität korrelieren. Die Liquorproben stammten von sorgfältig gematchten HK-Patient:innen und Kontrollpersonen. Orexin-A, Vasopressin und Oxytozin wurde mittels Radioimmunoassay gemessen, Prodynorphin mittels Massenspektrometrie. Es zeigte sich kein signifikanter Gruppenunterschied in den Liquor-Konzentrationen von Orexin-A, Vasopressin und Oxytozin, jedoch war der Prodynorphinspiegel bei HK-Patient:innen signifikant reduziert. Korrelationen zwischen Peptidspiegeln und dem klinischen Phänotyp (z. B. Kognition, Depressivität) konnten nicht nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse sprechen gegen eine Relevanz hypothalamischer Neuropeptide als verlässliche Biomarker für die Krankheitsprogression bei HK. Prodynorphin sollte weiter als potentieller Biomarker untersucht werden.Item Pandemic punch: SARS-CoV-2 hits pancreas(Universität Ulm, 2024-04-16) Azoitei, Ninel; Heller, Sandra; Kleger, AlexanderItem Implementation of peer support for people with severe mental health conditions in high-, middle- and low-income-countries: a theory of change approach(Universität Ulm, 2024-04-18) Hiltensperger, Ramona; Ryan, Grace; Ben-Dor, Inbar Adler; Charles, Ashleigh; Epple, Ellen; Kalha, Jasmine; Korde, Palak; Kotera, Yasuhiro; Mpango, Richard; Moran, Galia; Mueller-Stierlin, Annabel Sandra; Nixdorf, Rebecca; Ramesh, Mary; Shamba, Donat; Slade, Mike; Puschner, Bernd; Nakku, JulietBackground Stakeholder engagement is essential to the design, implementation and evaluation of complex mental health interventions like peer support. Theory of Change (ToC) is commonly used in global health research to help structure and promote stakeholder engagement throughout the project cycle. Stakeholder insights are especially important in the context of a multi-site trial, in which an intervention may need to be adapted for implementation across very different settings while maintaining fidelity to a core model. This paper describes the development of a ToC for a peer support intervention to be delivered to people with severe mental health conditions in five countries as part of the UPSIDES trial. Methods One hundred thirty-four stakeholders from diverse backgrounds participated in a total of 17 workshops carried out at six UPSIDES implementing sites across high-, middle- and low-income settings (one site each in India, Israel, Uganda and Tanzania; two sites in Germany). The initial ToC maps created by stakeholders at each site were integrated into a cross-site ToC map, which was then revised to incorporate additional insights from the academic literature and updated iteratively through multiple rounds of feedback provided by the implementers. Results The final ToC map divides the implementation of the UPSIDES peer support intervention into three main stages: preparation, implementation, and sustainability. The map also identifies three levels of actors involved in peer support: individuals (service users and peer support workers), organisations (and their staff members), and the public. In the UPSIDES trial, the ToC map proved especially helpful in characterising and distinguishing between (a) common features of peer support, (b) shared approaches to implementation and (c) informing adaptations to peer support or implementation to account for contextual differences. Conclusions UPSIDES is the first project to develop a multi-national ToC for a mental health peer support intervention. Stakeholder engagement in the ToC process helped to improve the cultural and contextual appropriateness of a complex intervention and ensure equivalence across sites for the purposes of a multi-site trial. It may serve as a blueprint for implementing similar interventions with a focus on recovery and social inclusion among people with mental ill-health across diverse settings.Item Neopterin, β2-Microglobulin, Tryptophan and Kynurenine In Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis(Universität Ulm, 1989-04-20) Westarp, Martin E.; Fuchs, Dietmar; Westarp, Maria P.; Wachter, Helmut; Kornhuber, Hans-HelmutSummary In 62 patients diagnosed as sporadic amyotrophic lateral sclerosis (sALS), we quantitated serum concentrations of neopterin, β2-microglobulin. kynurenine and tryptophan. A linear increase with age was demonstrated by neopterin more than by β2-microglobulin, whereas neither parameter corresponded to individual progression or duration of disease at the time of examination. All serum (n = 79) and cerebrospinal fluid (CSF, n = 11 patients) concentrations remained within reference limits, and serum neopterin always exceeded CSF neopterin. Serum neopterin was not elevated in sALS. and we observed no correlation between circulating IgG isotype concentrations and serum neopterin. Total duration of sALS. as measured in months from the first clinical signs or symptoms to death, seemed. however. to inversely correlate with the mean patient serum neopterin before and after correction for age, and in the absence of any neoplastic process. If confirmed in a larger number of sALS patients, this would parallel a reportedly negative association of CSF neopterin and survival in human immunodeficiency virus (HIV1) infection.Item Auswirkungen der Verwendungseinschränkungen von Hydroxyethylstärke auf die Nierenfunktion bei kardiochirurgischen Patienten(Universität Ulm, 2025-05-06) Conrady, Nicola; Datzmann, Thomas; Kapapa, ThomasTrotz einer sehr hohen Relevanz gibt es nach wie vor wenige Daten bezüglich Flüssigkeitstherapien in der Herzchirurgie, unter anderem was die Auswirkungen auf die Nierenfunktion betrifft. Bis Oktober 2013 war Hydroxyethylstärke (HES) ein häufig verabreichts Kolloid zur Aufrechterhaltung eines ausreichenden intravasalen Volumens. Nachdem mehrere Studien, unter anderem von Brunkhorst et al., Perner et al. und Myburgh et al. erschienen, welche eine Verschlechterung der Nierenfunktion nach HES beschrieben, wurden im Oktober 2013 Verwendungseinschränkungen für HES durch die European Medicines Agency (EMA) beschlossen. Die Ergebnisse der Studien wurden aufgrund der Wahl der Patienten, sowie der untersuchten Kristalloid- und HES-Präparate kritisch hinterfragt. Vor allem ein möglicher anderer Pathomechanismus bei kardiochirurgischen Patienten stand im Raum. Die Frage welche Flüssigkeitstherapie in der Kardiochirurgie gewählt werden sollte, blieb weiterhin offen. Die vorgelegte retrospektive Arbeit untersucht die Auswirkungen verschiedener Flüssigkeitsregime auf die postoperative Nierenfunktion bei kardiochirurgischen Patienten. Hierfür wurden die Daten aller Patienten der Universitätsklinik Ulm analysiert, die sich vom 01.01.2012 bis zum 31.12.2014 einer einfachen oder kombinierten Bypass-Operation unterzogen haben. Die Daten von 1540 Patienten konnten untersucht werden. Es ergaben sich drei Flüssigkeitsgruppen: die Kristalloidgruppe (Therapie nur mit Kristalloiden), die HES-Gruppe (Therapie mit Kristalloid und HES 6% 130/0,4) und die Gelafundingruppe (Therapie mit Kristalloid und Gelafundin). Da die Gruppen unterschiedlich groß waren, wurde die Verteilung des European-System-for-Cardiac-operative-Risk-Evaluation (EURO-II-Score) und des Simplified-Acute-Physiology-Score (SAPS-II-Score) untersucht, wobei sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen zeigte. In der HES-Gruppe waren die totale Infusionsmenge sowie die Menge des verabreichten Kristalloidvolumens mit hoher Signifikanz am größten, während die Patienten der Kristalloidgruppe insgesamt am wenigsten kristalloide Lösungen erhielten (p < 0,0001). Die Auswertung der Kreatininwerte ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Bezüglich der GFR über den gesamten Zeitraum zeigte sich, dass diese in der Gelafundingruppe signifikant niedriger war als die der HES- und Kristalloidgruppe (p= 0,011). Bezüglich der Gesamtdiurese konnte ein hoch signifikanter Unterschied festgestellt werden, da diese in der HES-Gruppe deutlich höher als in der Kristalloid- und Gelafundingruppe lag (p < 0,0001). Die Analyse des Auftretens einer akuten Nierenschädigung ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Auch die Auswertung, ob ein Nierenersatzverfahren notwendig war, ergab keine Signifikanz. In der Subgruppenanalyse konnten keine negativen Auswirkungen auf die Nierenfunktion oder auf die Notwendigkeit von Nierenersatzverfahren nach Verabreichung von HES festgestellt werden. Bezüglich der Kreatininwerte und der GFR konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen dokumentiert werden. Die insgesamt verabreichte Flüssigkeitsmenge war in der HES-Gruppe signifikant höher als in den anderen Gruppen (p < 0,0001). Die Diurese über den gesamten Beobachtungszeitraum war in der HES-Gruppe signifikant höher (p < 0,0001). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen keine negativen Effekte auf die Nierenfunktion nach Verabreichung von HES bei kardiochirurgischen Patienten. Jedoch zeigte sich nach Infusion von Gelafundin eine postoperativ reduzierte GFR. In der Kristalloidgruppe konnten keine negativen Auswirkungen auf die Nierenfunktion beobachtet werden. Vorteile durch eine Kolloid-Therapie konnten nicht aufgezeigt werden. Die Schlussfolgerungen von Brunkhorst et al., Perner et al. und Myburgh et al. bezüglich einer Verschlechterung der Nierenfunktion nach HES-Gabe konnten bei kardiochirurgischen Patienten nicht bestätigt werden. Offen bleibt, ob Gelafundin negative Auswirkungen auf die Nierenfunktion haben könnte.Item Wie hoch ist die Häufigkeit, Regelmäßigkeit und Mehrfachausübung von ausgeübter Partnerschaftsgewalt in Deutschland? Eine Studie mit Fokus auf den Unterschieden zwischen Frauen und Männern(Universität Ulm, 2025-05-06) Walter, Lydia Elisabeth; Jud, Andreas; Oexle, NathalieGewalt in Partnerschaften ist ein hochrelevantes Thema, da die Folgen nicht nur körperliche Verletzungen, sondern auch psychische Gesundheitsprobleme und wirtschaftliche Auswirkungen sein können. Dabei sind alle Geschlechter und Altersgruppen betroffen. Nicht nur körperliche Gewalt, sondern auch sexuelle, psychische und ökonomische Gewalt können gravierende Folgen hinterlassen. Doch die Forschung liefert fast nur Statistiken zu Betroffenen von Gewalt, bei denen häufig auch nur Frauen befragt wurden. Deshalb untersucht diese Arbeit die Häufigkeit, Regelmäßigkeit und Mehrfachausübung von ausgeübter Partnerschaftsgewalt in Deutschland. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf den Unterschieden zwischen Frauen und Männern. Dafür wurden Daten einer nationalen Haushaltsbefragung 2020 ausgewertet, bei der 2503 Personen über 14 Jahren unter anderem zu erlebter und ausgeübter Partnerschaftsgewalt befragt wurden. Die Ergebnisse zeigen eine hohe Prävalenz von ausgeübter Gewalt in Partnerschaften in Deutschland. Über die Hälfte der männlichen Befragten gab eine Ausübung von Gewalt an, bei den Frauen lag die Lebenszeitprävalenz bei 45 %. Psychische Gewalt wurde am häufigsten angegeben, körperliche und sexuelle Gewalt häufiger von den männlichen als den weiblichen Betroffenen. Dabei wurde eine häufige Ausübung nur von wenigen Befragten angegeben, eine seltene Ausübung häufiger. Als Risikofaktoren konnten Arbeitslosigkeit und ein Wohnort in Westdeutschland identifiziert werden. Auch eine Befragung während des Lockdowns durch Covid-19 erhöhte die Wahrscheinlichkeit, Gewalt ausgeübt zu haben. Bei beiden Geschlechtern war ein starker Abfall von berichteter Gewaltausübung im Alter sichtbar, vor allem bei den Befragten über 80 Jahren. Bei den männlichen Befragten wurde eine mehrfache Gewaltausübung vor allem von den unter 30-Jährigen angegeben, bei den Frauen von den 30-39 Jährigen und den 60–69-Jährigen. Häufig wurden nicht nur Gewaltausübungen, sondern ebenso Gewalterfahrungen angegeben. Vor allem bei psychischer Gewalt waren fast drei Viertel der Gewaltausübenden von bidirektionaler Gewalt betroffen. Vor allem für medizinisches Personal ist das Erkennen von Gewalt in Partnerschaften von hoher Relevanz, da Betroffene nicht unbedingt eine Anzeige stellen, aber bei schweren körperlichen Verletzungen oder Routineuntersuchungen medizinische Einrichtungen besuchen. Dabei kann das Erkennen von Gewalt in Partnerschaften durch Fachpersonal das Risiko von weiterer Gewalt und langfristigen gesundheitlichen Schäden reduzieren. Der hohe Anteil an weiblichen Gewaltausübende zeigt den Bedarf nach Präventionsmaßnahmen, die auch auf weibliche Täterinnen zugeschnitten sind und den Fokus zum Beispiel auch auf psychische Gewalt legen.