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Cardiac Function and Structure before and after Mild SARS-CoV-2 Infection in Elite Athletes Using Biventricular and Left Atrial Strain
(Universität Ulm, 2024-10-11) Schellenberg, Jana; Matits, Lynn; Bizjak, Daniel A.; Jenkins, Freya S.; Kersten, Johannes; Zhao, Yang; Zhang, Jifeng; Xue, Chao
Background/Objectives: Myocardial involvement has been observed in athletes following SARS-CoV-2 infection. It is unclear if these changes are due to myocardial damage per se or to an interruption in training. The aim of this study was to assess cardiac function and structure in elite athletes before and after infection (INFAt) and compare them to a group of healthy controls (CON). Methods: Transthoracic echocardiography was performed in 32 elite athletes, including 16 INFAt (median 21.0 (19.3–21.5) years, 10 male) before (t0) and 52 days after (t1) mild SARS-CoV-2 infection and 16 sex-, age- and sports type-matched CON. Left and right ventricular global longitudinal strain (LV/RV GLS), RV free wall longitudinal strain (RV FWS) and left atrial strain (LAS) were assessed by an investigator blinded to patient history. Results: INFAt showed no significant changes in echocardiographic parameters between t0 and t1, including LV GLS (−21.8% vs. −21.7%, p = 0.649) and RV GLS (−29.1% vs. −28.7%, p = 0.626). A significant increase was observed in LA reservoir strain (LASr) (35.7% vs. 47.8%, p = 0.012). Compared to CON, INFAt at t1 had significantly higher RV FWS (−33.0% vs. −28.2%, p = 0.011), LASr (47.8% vs. 30.5%, p < 0.001) and LA contraction strain (−12.8% vs. −4.9%, p = 0.050) values. Conclusions: In elite athletes, mild SARS-CoV-2 infection does not significantly impact LV function when compared to their pre-SARS-CoV-2 status and to healthy controls. However, subtle changes in RV and LA strain may indicate temporary or training-related adaptions. Further research is needed, particularly focusing on athletes with more severe infections or prolonged symptoms.
Non-invasive regional parameter identification of degenerated human meniscus
(Universität Ulm, 2024-10-02) Schwer, Jonas; Galbusera, Fabio; Ignatius, Anita; Dürselen, Lutz; Seitz, Andreas Martin
Accurate identification of local changes in the biomechanical properties of the normal and degenerative meniscus is critical to better understand knee joint osteoarthritis onset and progression. Ex-vivo material characterization is typically performed on specimens obtained from different locations, compromising the tissue's structural integrity and thus altering its mechanical behavior. Therefore, the aim of this in-silico study was to establish a non-invasive method to determine the region-specific material properties of the degenerated human meniscus. In a previous experimental magnetic resonance imaging (MRI) study, the spatial displacement of the meniscus and its root attachments in mildly degenerated (n = 12) and severely degenerated (n = 12) cadaveric knee joints was determined under controlled subject-specific axial joint loading. To simulate the experimental response of the lateral and medial menisci, individual finite element models were created utilizing a transverse isotropic hyper-poroelastic constitutive material formulation. The superficial displacements were applied to the individual models to calculate the femoral reaction force in an inverse finite element analysis. During particle swarm optimization, the four most sensitive material parameters were varied to minimize the error between the femoral reaction force and the force applied in the MRI loading experiment. Individual global and regional parameter sets were identified. In addition to in-depth model verification, prediction errors were determined to quantify the reliability of the identified parameter sets. Both compressibility of the solid meniscus matrix (+141 %, p ≤ 0.04) and hydraulic permeability (+53 %, p ≤ 0.04) were significantly increased in the menisci of severely degenerated knees compared to mildly degenerated knees, irrespective of the meniscus region. By contrast, tensile and shear properties were unaffected by progressive knee joint degeneration. Overall, the optimization procedure resulted in reliable and robust parameter sets, as evidenced by mean prediction errors of <1 %. In conclusion, the proposed approach demonstrated high potential for application in clinical practice, where it might provide a non-invasive diagnostic tool for the early detection of osteoarthritic changes within the knee joint.
Structure-function of cartilage in osteoarthritis: An ex-vivo correlation analysis between its structural, viscoelastic and frictional properties
(Universität Ulm, 2024-10-18) de Roy, Luisa; Teixeira, Graciosa Quelhas; Schwer, Jonas; Sukopp, Matthias; Faschingbauer, Martin; Ignatius, Anita; Seitz, Andreas Martin
Healthy articular cartilage is characterized by extremely low friction and high compressive stiffness. This dual-functionality is tailored by its biphasic structure, whereby a fluid phase interacts with the extracellular matrix. Osteoarthritis (OA) causes structural changes, thereby altering the biomechanical and frictional properties. How the structural and functional properties of human cartilage are associated with OA remain unknown. To address this, we identified relationships between structural parameters, viscoelastic and frictional properties of degenerated human cartilage through correlation analyses. We found that cartilage friction was mainly influenced by its microscopic structure, while the viscoelastic properties were also related to the macroscopic structure. The viscoelastic and frictional properties displayed a weak correlation. These findings provide insights into the interplay between cartilage structure and its functional properties in OA, which might provide a basis for advancements in diagnosing and treating degenerated human cartilage. Statement of significance: Osteoarthritis causes changes in the cartilages biphasic structure, thereby affecting functionality by altered biomechanical and frictional properties. Currently a cartilage-preserving therapeutic option remains lacking, because the disease is not fully understood. In our correlation analyses, we investigated relationships between the structural, the viscoelastic and frictional properties of degenerated human cartilage. We found that cartilage friction was particularly dependent on the microscopic structure, while the viscoelastic properties also correlated with the macroscopic structure. The frictional properties displayed only a weak dependency with the viscoelastic properties. These new insights into the structure-function and inter-functional relationships may provide new options to advance the diagnosis and treatment of degenerated cartilage.
Industrielle Medikamentenforschung in Schwellenländern im Spannungsfeld zwischen medizinischer Ethik und wirtschaftlicher Nutzenbetrachtung
(Universität Ulm, 2026-01-20) Strüver, Vanessa; Muche, Rainer; Kilian, Reinhold
Da der Bereich der klinischen Forschung im letzten Jahrhundert eine deutliche Entwicklung erfahren hat, bei dem die Arzneimittelentwicklung und die damit verbundene klinische Prüfung von Arzneimitteln am Menschen ein bedeutender Bestandteil sind, wurden welt-weit rechtliche Vorschriften und ethische Grundlagen erlassen, um die Prüfungsteilnehmer zu schützen und die Validität der gewonnenen Daten zu gewährleisten. Wie in verschiedensten Wirtschaftsbereichen, unterlag auch der Bereich des Gesundheitswesens mit seinen unterschiedlichen Gesundheitssystemen und der klinischen Arzneimittelenwicklung einem umfassenden Globalisierungsprozess. Hierbei verlagerte sich das Forschungsgeschehen von westlichen industrialisierten Ländern in sogenannte Schwellenländer. Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich die vorliegende Dissertation mit dem übergeordneten Thema der industriellen Medikamentenforschung in Schwellenländern im Spannungsfeld zwischen medizinischer Ethik und wirtschaftlicher Nutzenbetrachtung. Da die afrikanische Region weltweit die höchste Krankheitslast hat und eine große Anzahl afrikanischer Länder als Schwellenländer definiert werden, werden ausschließlich Schwellenländer der Afrikanischen Region für die Bearbeitung der Forschungsfragestellung herangezogen. Zunächst werden die ethischen Erwartungen, die an die Durchführung der Medikamentenforschung geknüpft sind, untersucht. Hierbei wurde mit Hilfe eines nicht-systematischen narrativen Reviews eine Literatursuche durchgeführt und gesellschaftliche sowie individuelle Patientennutzen, die im Rahmen der Teilnahme an einer klinischen Stu-die zum einen theoretisch erwartet und zum anderen tatsächlich berichtet werden, heraus-gearbeitet. Aus gesellschaftlicher Sicht wurde hierbei mit Abstand die Erweiterung des Wissensstandes zu medizinischer Versorgung, Arzneimitteln oder Behandlungsmöglichkeiten sowohl erwartet wie auch berichtet. Zugang zu medizinischer Versorgung und eine Verbesserung der Lebensqualität wurden als individuelle Patientennutzen am meisten er-wartet und berichtet. Um den Globalisierungstrend näher zu durchleuchten wurde im nächsten Bearbeitungs-schritt nach den Gründen für die vermehrte Durchführung der klinischen Forschung in Schwellenländern gesucht. Mit Hilfe verschiedener Studienregister wurde die Entwicklung der Studienregistrierungen insgesamt, unterteilt nach Indikationsgebieten und der Finanzierungsart exemplarisch am Beispiel der ausgesuchten afrikanischen Länder Südafrika und Nigeria untersucht. Zudem wurde mittels Krankheitsinzidenz- und Prävalenzdaten beider Länder überprüft, inwieweit klinische Studien Indikationen mit besonderer lokaler medizinischer Bedeutung abdecken. Zudem wurden Daten zu regulatorischen und ethischen Rahmenbedingungen zur Durchführung einer klinischen Studie anhand national gültiger Dokumente beider Länder ermittelt. Die Datenanalyse ermittelte einen erhöhten Bedarf an der Erforschung von landesspezifischen Erkrankungen und sah in der schnellen Rekrutierung aus einem großen Patientenpool eine offensichtliche Zeit- und Kostenersparnis. Der Vergleich der regulatorischen und ethischen Rahmenbedingungen zeigte, dass die Länder, die ihre regulatorischen Rahmenbedingungen noch nicht denen der westlichen Welt angeglichen haben, vermehrt für die Durchführung der klinischen Studien genutzt werden. Im Rahmen der nächsten Untersuchung konnte mittels einer grafischen Trendanalyse anhand Daten aus den ausgewählten Studienregistern eine grundsätzliche Entwicklung im Bereich der klinischen Forschung allgemein sowie auf die beiden Krankheitskategorien nicht-übertragbare und übertragbare Krankheiten bezogen gezeigt werden. Allerdings ist feststellbar, dass die Entwicklung nicht in allen Ländern der Afrikanischen Region zeitgleich und identisch intensiv stattgefunden hat, sondern auch hier Unterschiede in Zeitpunkt und Intensität zwischen den einzelnen Ländern herrschen. Aus ethischer Sicht wäre es notwendig, dass die bestätigte Weiterentwicklung der Forschungsaktivitäten auch automatisch in einer Ausweitung der medizinischen Versorgung und somit in einer verstärkten Arzneimittelregistrierung enden würde. Die im Rahmen des nächsten Forschungsschrittes durchgeführte Analyse der klinischen Studien auf der einen und der Arzneimittelregistrierungen auf der anderen Seite zeigte in den ausgewählten Modellländern, dass diese Erwartung jedoch nicht automatisch in allen Ländern erfüllt wird. Insbesondere die Länder, die einen Mangel an technischer Infrastruktur zur Wahrung der öffentlichen Transparenz der nationalen Behörden zur Arzneimittelverfügbarkeit verzeichnen, weisen bisher auch nur eine begrenzte Forschungsaktivität auf. In der letzten Einzelthemenbearbeitung wird der Einfluss der Gesundheitssysteme auf die Leistungsfähigkeit der Pharmaindustrie mittels verschiedener wirtschaftlicher und politisch bzw. behördlicher infrastruktureller Faktoren untersucht. Demzufolge sind die Gesundheitssysteme der verschiedenen afrikanischen Schwellenländer noch sehr unterschiedlich entwickelt, bieten aber gerade dadurch der Pharmaindustrie auch künftig potentielle Ab-satzmärkte für die Vermarktung ihrer Produkte. Die Pharmaindustrie sollte jedoch zu-nächst die besonderen Herausforderungen von Schwellenländern verstehen und bewältigen, um danach von den nationalen Absatzmärkten profitieren zu können. Zusammengefasst besteht tatsächlich ein Spannungsfeld zwischen medizinischer Ethik in Form einer am Patientennutzen orientierten Forschungsaktivität auf der einen und wirtschaftlicher Nutzenbetrachtung durch die langfristige Produktvermarktung über nationale Absatzmärkte auf der anderen Seite. Um dieses Spannungsfeld aufzulockern, bedarf es eines funktionierenden Zusammenspiels von Pharmaindustrie, politischen Institutionen und den nationalen Behörden. Das vorrangige Ziel sollte hierbei die Verbesserung der Gesundheitssysteme in den afrikanischen Schwellenländern mit Fokus auf Ausbau der Infrastruktur und Arzneimittelverfügbarkeit sein. Hierbei spielt sicherlich die Implementierung der AMA als übergeordnete Arzneimittelbehörde der Afrikanischen Union eine bedeutende Rolle, die die Arzneimittelentwicklung und deren lokale Produktion in den afrikanischen Ländern überwachen und stark vorantreiben wird. Darüber hinaus gibt es unterschiedliche Lösungsansätze, wie z. B. strengere Regularien, die bei erfolgreicher Produkttestung eine Marktzulassung in den Testländern zwingend vorschreiben könnten. Auch die Etablierung von Initiativen, die die entwicklungspolitische Aufgabe im Sinne des „One-Health“-Ansatzes unterstützen, wäre denkbar. Insgesamt betrachtet sollte das gemeinsame Ziel von Industrie, Politik und Behörden sein, allen Menschen die notwendige medizinische Versorgung in entsprechender Qualität und zu bezahlbaren Preisen zur Verfügung zu stellen.
Die Bedeutung begleitender Genmutationen bei der NPM1-mutierten akuten myeloischen Leukämie (AML) des Erwachsenen
(Universität Ulm, 2026-01-20) Weiß, Nina Melanie; Döhner, Konstanze; Meyer, Lüder Hinrich
Ziel dieser Studie war es, die NPM1-mutierte akute myeloische Leukämie (AML) genetisch zu charakterisieren, insbesondere Co-Mutationsmuster zu identifizieren und den Einfluss von Co-Mutationen auf die Prognose intensiv behandelter Patienten zu untersuchen. Die gezielte DNA-Sequenzierung mittels Next-Generation-Sequencing von 263 Genen wurde bei 568 NPM1-mutierten AML-Patienten (Durchschnittsalter: 59 Jahre) durchgeführt, die an der prospektiven AMLSG 09-09 Behandlungsstudie teilnahmen. Die am häufigsten co-mutierten Gene waren DNMT3A (49,8%), FLT3-TKD (25,9%), PTPN11 (24,8%), NRAS (22,7%), TET2 (21,7%), IDH2 (21,3%), IDH1 (18,0%) und FLT3-ITD (17,3%). Eine oder mehrere Myelodysplasia related gene (MRG)- Mutationen wurden in 18,1% der Fälle festgestellt. Einen prognostisch negativen Einfluss auf das EFS (Event-free survival) von NPM1-mutierten Patienten haben die Mutationen DNMT3AR882 (p < 0.001) und FLT3-ITD (p < 0.001). Das OS (Overall survival) wird durch die Co-Mutation FLT3-ITD (p < 0.001) signifikant reduziert. Bei den 470 Patienten mit European LeukemiaNET (ELN) 2022 günstiger NPM1-mutierter AML (FLT3-ITD Wildtyp) zeigte die multivariate Analyse für das EFS, dass MRG-Mutationen (p = 0.03), DNMT3AR882 (p < 0.001), IDH1 (p = 0.007) und Alter (p < 0.001) ungünstige Faktoren darstellten. Im Gegensatz dazu wirkten sich Cohesin-Co-Mutationen (p = 0.001) und die Behandlung mit GO (Gemtuzumab-Ozogamicin) (p = 0.007) positiv auf das EFS aus. Für das OS zeigte sich, dass DNMT3AR882 (p = 0.042), IDH1 (p = 0.045), KRAS (p = 0.003) und Alter (p < 0.001) ungünstige Faktoren waren.
Untersuchung von Patienten im Schockraum eines Level I Traumazentrums mit Schwerpunkt auf dem Einsatz radiologischer Verfahren
(Universität Ulm, 2026-01-20) Linderich, Lara; Kloth, Christopher; Schütze, Konrad
Hintergrund: Die Versorgung schwerstverletzter und polytraumatisierter sowie kritisch kranker Patienten im Schockraum ist komplex und erfordert Interdisziplinarität. Das Patientenkollektiv ist heterogen. In Abhängigkeit vom Traumamechanismus und der Klinik des Patienten kommen unterschiedliche radiologische Verfahren zum Einsatz. Die Computertomographie (CT) ist ein wesentlicher Bestandteil der modernen Traumaversorgung mit erheblichen Vorteilen für das Überleben der Patienten. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, das Patientenkollektiv im Schockraum des Universitätsklinikum Ulm (UKU), einem Level I Traumazentrum, zu beschreiben und den Einsatz der CT als Diagnostikum der Wahl im Schockraum zu evaluieren. Material und Methoden: In der vorliegenden Arbeit wurden 2002 Schockraum-Einweisungen zwischen 2015 und 2021 am UKU monozentrisch, retrospektiv erhoben. Es erfolgte sowohl eine deskriptive als auch eine statistische Auswertung hinsichtlich des Patientenkollektivs, des Unfallmechanismus, der radiologischen Verfahren mit Schwerpunkt auf der CT sowie des weiteren Krankenhausverlaufs und der Mortalität. Ergebnisse: Der Altersdurchschnitt des Patientenkollektivs lag bei 50,67 Jahren und die Mehrzahl der untersuchten Patienten war männlich (65,5 %). Der vorherrschende Traumamechanismus waren Verkehrsunfälle (42,3 %), gefolgt von nicht-traumatologischen Schockräumen (22,3 %) und Stürzen aus Höhe (17,7 %). Zwischen Alter, Geschlecht, Traumamechanismus sowie Mortalität und Krankenhausverlauf lassen sich statistisch, signifikante Zusammenhänge herstellen. Je älter die Patienten sind, desto mehr Frauen und desto mehr nicht-traumatologische Schockräume gibt es. Einlieferungen gab es zu jeder Zeit, wenngleich Häufungen in den Frühlings- und Sommermonaten (Mai 10,5 %) sowie zu den Nachmittags- und Abendzeiten (8,6 % der Fälle zwischen 18 und 19 Uhr) beobachtet werden konnten. Der Zeitpunkt der Einlieferung hatte keinen Einfluss auf das Outcome des Patienten. Intensivpflichtigkeit wurde bei mehr als der Hälfte aller Patienten registriert (58,5 %). Die durchschnittliche Krankenhausverweildauer betrug 9,96 ± 13,49 Tage, wobei der Median bei 5,5 Tagen lag. Die Mortalität lag bei 11,6 %. Der Traumamechanismus (Mortalität bei nicht-traumatologische Schockräume: 18,3 %) und das Patientenalter (Durchschnitt: 69,92 ± 18,67 Jahren) hatten einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität. 94,8 % aller Patienten erhielten eine CT-Untersuchung, wovon knapp zwei Drittel (63,9 %) einer Ganzkörpercomputertomographie (GKCT) unterzogen wurden. Die Focused Assessment with Sonography for Trauma (FAST) war signifikant häufiger auffällig bei viszeralchirurgischen Verletzungen des Abdomens (p = 0,039). Diskussion: Wie in vorherigen Studien nachgewiesen, ist auch das vorliegende Patientenkollektiv mehrheitlich männlich und im Durchschnitt eher jung. Das Patientenkollektiv ist dennoch heterogen und jeder Fall ist individuell. Nichtsdestotrotz konnten Zusammenhänge zwischen epidemiologischen Daten und Traumamechanismen sowie weiterem Verlauf und Outcome hergestellt werden. Diese sind als Tendenzen zu betrachten. Trauma ist in seiner Auftretenswahrscheinlichkeit und in seiner Ursache teilweise von externen Faktoren wie der Uhrzeit und der Jahreszeit abhängig. Dies hatte jedoch keinen Einfluss auf die Patientenversorgung in der untersuchten Einrichtung, sodass von einer adäquaten, gleichwertigen Traumaversorgung rund um die Uhr ausgegangen werden kann. Die Mortalität der vorliegenden Studie entsprach annähernd der des DGU-Traumaregisters. Die GKCT bei akuten Traumapatienten ist ein wesentlicher Bestandteil der modernen Traumaversorgung mit Vorteilen für das Überleben des Patienten. Abhängig vom Traumamechanismus und der Klinik des Patienten konnte die bildgebende Diagnostik jedoch modifiziert werden. Im Falle einer GKCT wurde in allen untersuchten Körperregionen signifikant häufiger eine Verletzung festgestellt, verglichen mit CT-Untersuchungen von nur der entsprechenden einzelnen Körperregion bzw. keiner CT-Untersuchung und stattdessen anderen radiologischen Verfahren. Dies spiegelt einen sinnvollen, leitliniengerechten Einsatz der GKCT wider. Weiterhin sind die FAST, das konventionelle Röntgen und die Magnetresonanztomographie (MRT) als alternative oder ergänzende radiologische Verfahren unentbehrlich. Der vom Trauma betroffene Körperbereich hatte Einfluss auf die bildgebenden Maßnahmen. Insbesondere bei Traumata des Hals, des Gesichts, des Gehirns und der Wirbelsäule wurde eine zusätzliche MRT-Untersuchung häufiger registriert, sodass Verletzungen in bestimmte Körperregionen eine erweiterte Diagnostik erfordern.
Autonome Regulation bei Vorschulkindern innerhalb der Mutter-Kind-Dyade während eines Empathie-Paradigmas: geschlechtsspezifischer, transgenerationaler Einfluss früher Missbrauchs-, Misshandlungs- und Vernachlässigungserfahrungen der Mutter
(Universität Ulm, 2026-01-20) Daubner, Amélie; Waller, Christiane; Ziegenhain, Ute
Hintergrund: Verschiedene Studien in der Vergangenheit untersuchten bereits die Auswirkungen, welche durch frühkindliche Missbrauchs-, Misshandlungs- und Vernachlässigungserfahrungen der Mutter (Adverse childhood experience, kurz ACE) auf ihr Kind hervorgerufen werden können. In diesem Kontext wurde häufig über die daraus resultierenden psychischen und körperlichen Folgen der betroffenen Kinder berichtet. Erwachsene, darunter auch Mütter, die in Ihrer eigenen Kindheit Opfer von Missbrauchs-, Misshandlungs- und Vernachlässigungserfahrungen wurden, haben nachweislich ein erhöhtes Risiko, diesen Kreislauf der Misshandlung (transgenerational cycle of maltreatment) an ihre Kinder weiterzugeben. Mithilfe der Analyse verschiedener Biomarker des autonomen Nervensystems von Kindern im Vorschulalter möchte diese Studie dazu beitragen, weitere Einblicke in die Transgenerationalität negativer Kindheitserfahrungen der Mütter auf ihre Kinder zu gewinnen. Zusätzlich wird die Bedeutung des Geschlechts der Kinder als weiterer möglicher Einflussfaktor in der transgenerationalen Übertragung negativer Kindheitserfahrungen näher analysiert. Methoden: Der Messzeitpunkt t4 der Langzeitstudie „Meine Kindheit – deine Kindheit“ untersuchte mithilfe eines experimentell durchgeführten Empathie-Paradigmas, die autonomen Anpassungsreaktionen von Vorschulkindern im Alter zwischen vier und sieben Jahren (n=96, durchschnittliches Alter 68,5 Monate ± 6,0). Dazu wurden mithilfe der Elektrokardiographie (EKG) und der Impedanzkardiographie (IKG) die psychovegetativen Parameter Herzfrequenz (HF), respiratorische Sinusarrhythmie (RSA), Präejektionsperiode (PEP) und linksventrikuläre Ejektionszeit (LVET) von Mutter und Kinder innerhalb der sieben Episoden des Versuchsaufbaus erhoben. Die einzelnen Kindergruppen konnten anhand der Kurzform des Childhood Trauma Questionnaires (CTQ-SF) in zwei Kategorien eingeordnet werden: eine Gruppe ACE-belasteter und eine Gruppe ACE-unbelasteter Kinder. Anschließend wurden diese Gruppen zusätzlich nach dem Geschlecht unterteilt. Um signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen identifizieren zu können, wurden die Ergebnisse mithilfe von Varianzanalysen mit Messwiederholung und t-Tests ausgewertet. Durch einen zu Beginn der Studie zugeordneten Identifikationscode, konnte die Anonymität der einzelnen Probandinnen sichergestellt werden. Ergebnisse: Die Ergebnisse der Studie deuten an, dass frühkindliche Missbrauchs-, Misshandlungs- und Vernachlässigungserfahrungen der Mutter keinen signifikanten transgenerationalen Einfluss auf die autonome Regulation von Vorschulkindern im Alter zwischen vier und sieben Jahren haben. Geschlechtsspezifische Reaktionen während des Empathie-Paradigmas konnten ausschließlich in der Kindergruppe ohne ACE-Belastung festgestellt werden. Im Geschlechtervergleich zeigten die Mädchen dieser Gruppe eine signifikant höher HF, währenddessen die Jungen eine signifikant höhere PEP aufwiesen. Außerdem konnte die Untersuchung signifikante autonome Veränderungen der Vorschulkinder auf den verwendeten Empathie-assoziierten Stimulus der „Baby-Puppe“ feststellen. Diese empathischen Reaktionen der Kinder ließen sich am Übergang von Episode vier zu fünf, mithilfe einer Abnahme der HF und dem Anstieg von sowohl RSA als auch LVET nachweisen. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigten, dass das angewandte Empathie-Paradigma einen wirksamen Stimulus darstellt, durch den Empathie im Vorschulalter objektiv anhand psychovegetativer Parameter quantifizierbar gemacht werden kann. Die vorliegende Untersuchung deutet darauf hin, dass mütterliche Misshandlungs- und Vernachlässigungserfahrungen (ACEs) keinen transgenerationalen Effekt auf die autonome Regulation von Vorschulkindern im Rahmen eines Empathie-Paradigmas haben. Die Variable Geschlecht der Kinder scheint jedoch, insbesondere in Abwesenheit von mütterlicher ACE-Belastung, einen modulierenden Effekt auf die autonomen Reaktionen der Kinder zu haben. Jungen der ACE-unbelasteten Gruppe zeigten im Vergleich zu den Mädchen dieser Gruppe eine stärkere parasympathische Aktivierung durch den empathischen Stimulus und reagierten damit auf physiologischer Ebene empathischer. Möglicherweise sind die Kinder ACE-belasteter Mütter, insbesondere die Mädchen, in ihrer autonomen Reaktion beeinträchtigt und können daher verglichen zu den Kindern ACE- unbelasteter Mütter keine natürliche geschlechtertypische Anpassung im Empathie- Paradigma zeigen. Dennoch erweitert die Studie unser bisheriges Verständnis bezüglich der autonomen Reaktivität von Kindern auf empathische Stimuli und unterstreicht die Notwendigkeit verschiedene Einflussfaktoren wie die Komplexität der transgenerationalen Traumata-Übertragung und das Geschlecht noch genauer zu analysieren.
Systems biology of tumour evolution: estimating partial orders from omics data and entropy based stage identification
(Universität Ulm, 2026-01-20) Stolnicu, Ana; Kestler, Hans A.; Kühl, Michael; Lipták, Zsuzsanna
This work presents analytical frameworks for exploring molecular dynamics and progressions in biological systems through the estimation of signalling entropy and ordinal classification. Signalling entropy is employed to quantify the complexity and adaptability of cellular signalling by integrating expression data with protein-protein interaction networks, and taking into consideration network topology and correction strategies that affect the reliability of entropy. Ordinal classification methods, on the other hand, are designed to detect ordered relationships within high-dimensional molecular data that depict sequential biological processes, such as development and disease evolution. The introduced novel technique captures the inherent ordering while reducing dimensionality, and enables the identification of alternative progression routes. Combined, these approaches enhance the robustness and interpretability of molecular analyses, contributing to a deeper understanding of cellular behaviour and disease mechanisms.
Körperliche Anstrengung bei einer konventionellen Reanimation im Vergleich zu einer Reanimation mit Unterstützung durch eine mechanische Kompressionshilfe Animax mono; Fa. AAT Alber Antriebstechnik GmbH, Stuttgart, Deutschland
(Universität Ulm, 2026-01-20) Peifer, Johannes Peter; Muth, Claus-Martin; Schönfeldt-Lecuona, Carlos
In der vorliegenden Untersuchung wurde ein Gerät zur Thoraxkompression (sog. „Animax®“) mit der konventionellen Herzdruckmassage verglichen. Das Probandenkollektiv bestand aus zehn Studierenden, die im Rahmen der Tätigkeit als Tutor im Notfallpraktikum der Universität Ulm umfassende Kenntnisse im Basic Life Support erworben hatten. Die Untersuchung fand unter sportmedizinischer Leistungskontrolle statt und neben Parametern der Effizienz der Herzdruckmassage (Druckfrequenz, -tiefe und -entlastung) wurde leistungsphysiologische Variablen erhoben. Im Ergebnis erhöht die Reanimationshilfe Animax die Wahrscheinlichkeit die geforderte Drucktiefe und Frequenz im Rahmen einer Reanimation zu erreichen. Hierbei ist die Erreichung der Kompressionsziele unabhängiger von den physischen Voraussetzungen der reanimierenden Person, als unter konventioneller Herdruckmassage. Aus den leistungsphysiologischen Daten wurde der Schluss gezogen, dass unter Animax-Reanimation verstärkt kleine Muskelgruppen von Schulter und Oberarm genutzt werden, was in der Summe eine ausgeprägtere Erschöpfung bedingt. Der Energieverbrauch hingegen unterscheidet sich kaum zu dem einer konventionell durchgeführten Reanimation. Besonders Personen mit einem Körpergewicht < 70 kg und/oder kleinere Personen könnten von dem Device profitieren. Zusammenfassend stellt der Animax eine Alternative zur konventionellen Reanimation gerade für kleinere Personen oder bei lang andauernden Reanimationen ohne Verfügbarkeit von elektrischem Strom für voll-automatisierte Geräte dar. Einschränkend muss gesagt werden, dass auch bei diesem Gerät eine Erschöpfung der reanimierenden Person eintritt und ein regelmäßiger Wechsel erforderlich bleibt.
Metabolische Veränderungen bei Spinaler Muskelatrophie – Eine hypothesengenerierende Studie
(Universität Ulm, 2026-01-20) Richter, Lars; Dorst, Johannes; Dornacher, Daniel
Bei der Spinalen Muskelatrophie (SMA) und der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) handelt es sich um Motoneuronerkrankungen. Beide Erkrankungen sind bis heute nicht heilbar. Bei der SMA kommt es zu einer Degeneration des zweiten Motoneurons (MN). Infolgedessen kommt es zu atrophischen, schlaffen Paresen und Kontrakturen. Je nach Schweregrad wird die SMA in Typ 1 bis Typ 4 unterteilt, wobei Typ 1 Patienten am schwersten betroffen sind (bereits ab Geburt) während sich bei Typ 4 Patienten die SMA erst im höheren Alter manifestiert. In den letzten Jahren wurden wirksame Therapien gegen die SMA entwickelt, die das Fortschreiten der Paresen aufhalten oder verlangsamen können. Die ALS ist durch den Untergang des ersten und zweiten MN gekennzeichnet und führt zu progredienten, spastischen und atrophischen Paresen. Die ALS tritt im höheren Alter auf und verläuft in der Regel innerhalb von wenigen Jahren tödlich, wobei die Haupttodesursache eine chronisch respiratorische Insuffizienz ist. Neben der motorischen Komponente sind bei der ALS bereits seit Längerem auch verschieden metabolische Störungen, wie Hypermetabolismus, beschrieben. Ziel dieser Studie war es Hypothesen über den Metabolismus bei SMA zu generieren und insbesondere die Frage zu beantworten, ob diese der ALS ähneln. Dies hätte therapeutisch und prognostisch relevante Implikationen für die Ernährung. Hierzu führten wir eine prospektive Beobachtungsstudie mit vier Studienvisiten in einem Zeitraum von 12 Monaten durch. Es wurden Gewicht und Body-Mass-Index (BMI) sowie metabolische Laborparameter von 73 SMA-Probanden erfasst. Weiterhin wurden eine bioelektrische Impedanzanalyse (BIA) zur Bestimmung der Körperzusammensetzung sowie eine indirekte Kalorimetrie zur Bestimmung des Ruhekalorienbedarfs durchgeführt und die Daten mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Hierbei zeigte sich ein niedrigeres Gewicht und ein niedrigerer BMI bei den schwerer betroffenen SMA-Typen als bei den weniger schwer betroffenen SMA-Typen, wobei der Anteil der Fettmasse am Körpergewicht höher war als bei der Kontrollgruppe. Der Anteil von metabolisch aktiver Masse war hingegen erniedrigt, dementsprechend waren der Quotient aus metabolisch inaktiver Masse und metabolisch aktiver Masser (ECM/BCM- Quotient) erhöht und der Phasenwinkel (pA) erniedrigt. Weiterhin war der prozentuale Anteil des Gesamtkörperwassers (TBW) bei SMA reduziert. Bei der Messung des Ruheenergieverbrauchs mittels indirekter Kalorimetrie wiesen die SMA-Probanden einen niedrigeren Gesamtruhekalorienverbrauch auf, jedoch einen höheren Ruhekalorienverbrauch pro metabolisch aktiver Masse. Es ergaben sich Hinweise auf erhöhte freie Fettsäuren (FS), erhöhte Ketonkörper, sowie erniedrigte Blutzuckerwerte (HbA1c, Serumglucose). Aus den Ergebnissen leiteten wir die Hypothese ab, dass es sich bei der SMA, ähnlich wie bei der ALS, um eine systemische, den Metabolismus betreffende Erkrankung handelt. Die abnehmende metabolisch aktive Masse geht aufgrund von Kompensations- und Reparaturprozessen mit einem erhöhten Energieverbrauch pro metabolisch aktiver Masse einher. Dies, kombiniert mit einer Fettsäurenverwertungsstörung, bewirkt einen gesteigerten Kohlenhydratverbrauch. Der Überschuss an freien FS führt zu Leberverfettung und Adipositas; die niedrigen Blutzuckerspiegel induzieren die Ketogenese. Die Ausprägung dieser Effekte scheint mit der Schwere der SMA zu korrelieren. Diese Hypothesen müssen in weiteren Studien bestätigt werden. Um die aus den Daten dieser Arbeit abgeleiteten Hypothesen zu überprüfen, müssen langfristige Studien durchgeführt werden, die das Auftreten von Folgeerkrankungen durch Adipositas bei SMA erfassen; gegebenenfalls muss der Einfluss des ECM/BCM-Quotienten auf mögliche Folgeerkrankungen untersucht und mehr Wert auf die Prävention dieser Folgeerkrankungen gelegt werden. Weiterhin sollten diätische Interventionsstudien bei SMA durchgeführt werden, in denen kohlenhydratbasierte, hochkalorische Diäten mit fettbasierten, hochkalorischen Diäten und Placebodiäten verglichen werden. Die Daten dieser Arbeit legen nahe, dass insbesondere durch eine hochkalorische, kohlenhydratreiche Ernährung die metabolischen Kompensationsprozesse bei SMA unterstützt und hierdurch möglicherweise der Krankheitsverlauf positiv modifiziert werden könnte.
Histologische Untersuchung eines T-Zell-induzierten, Präproinsulin-spezifischen Autoimmundiabetes in H-2g7 versus H-2b Mausmodellen
(Universität Ulm, 2026-01-20) Bosse, Hannah; Schirmbeck, Reinhold; Knippschild, Uwe
Die Ursachen für die Erkrankung an Diabetes mellitus Typ 1 sind nach wie vor nicht abschließend geklärt. Man geht jedoch davon aus, dass ein Zusammenspiel von äußeren und erblichen Faktoren für diese Autoimmunerkrankung prädisponiert. Als Letztere sind sowohl Polymorphismen bezüglich des Programmed cell death protein 1/Programmed cell death-ligand 1 (PD-1/PD-L1) -Signalwegs als auch die Expression des humanen Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-II-Haplotyps HLA-DQ8 (Humanes Leukozytenantigen DQ8) bekannt. Es wird vermutet, dass humane HLA-DQ8- bzw. murine I-Ag7-spezifische CD4+ T-Zellen an der Aktivierung autoreaktiver und primär Inselzell-zerstörender CD8+ T-Zellen beteiligt sind. Um die Infiltration von CD4+ und CD8+ T-Zellen in die Insulin-produzierenden Inseln durch Histologie zu analysieren, musste zunächst eine optimale Methodik etabliert werden. Die auf Paraffin basierende Präparation erwies sich als deutlich effizienter und reproduzierbarer als die bisher im Labor angewandte Kryomethode. Auffällig waren eine bessere Abgrenzbarkeit und detailgetreue Darstellung der einzelnen Gewebestrukturen. Durch die Einteilung des Ausmaßes der Inselinfiltration in Scores (0 = normale Inselmorphologie, 1 = Periinsulitis, 2 = Insulitis und 3 = schwere Insulitis), konnte die histologische Krankheitsentwicklung der verschiedenen Mausmodelle in prädiabetischen Stadien verglichen werden. Eine Induktion autoreaktiver T-Zellen nach Präproinsulin-spezifischer Immunisierung von B6 (C57BL/6J) Mäusen konnte bestätigt werden. Die histologischen Analysen zeigten eine partielle Zerstörung der Inseln und in Jungtieren die Entwicklung eines Autoimmundiabetes nach Blockade der PD-L1-Signalübertragung durch Antikörper. Hingegen zeigte die gleiche Immunisierung und anti-PD-L1-Behandlung bei alten B6 Mäusen keine Wirkung. Neu war, dass H-2g7-positive B6.g7 und F1 (B6xB6.g7) Mäuse, bei denen in früheren Immunisierungsversuchen in der Arbeitsgruppe (AG) Schirmbeck Diabetes induziert werden konnte, nach Immunisierung eine Infiltration durch Immunzellen nachweisbar war. Dabei war das Ausmaß der Inseldestruktion bei den B6.g7 Mäusen höher als bei den F1 Mäusen (>40% versus <20% zerstörte Inseln nach pCI/ppins). Bei allen drei Mausmodellen (B6, B6.g7 und F1(B6xB6.g7)) verteilten sich die infiltrierenden CD8+ T-Zellen in der gesamten Langerhans-Insel, wohingegen sich die CD4+ T-Zellen lediglich auf einer Seite der Insel aufhielten. MHC-II-bedingte Unterschiede in der Prädisposition für Typ 1 Diabetes spiegelten sich, zumindest in dem erfassten frühen Stadium der teils induzierten Diabetesentwicklung, nicht in einem unterschiedlichen Infiltrationsmuster der CD4+ T-Zellen wider. I-Ag7-spezifische CD4+ T-Zellen der B6.g7 Mäuse zeigten im Vergleich zu den I-Ab-spezifischen CD4+ T-Zellen der Diabetes-resistenten B6 Mäuse kein verstärktes Vordringen bei der Inselinfiltration, was die unterschiedliche Sensitivität für einen induzierbaren Diabetes hätte erklären können. Es bleibt daher weiterhin zu klären, was zu der H-2b-spezifischen Immunsuppression und damit einhergehenden Diabetesresistenz in B6 Mäusen führt. Die Ergebnisse dieser Studie bilden eine wichtige Grundlage für das weitere Erforschen der verschiedenen zellulären Interaktionen und deren Auswirkungen bei Individuen mit und ohne genetische Prädispositionen für Typ 1 Diabetes. Dadurch könnte man sich weitere Erkenntnisse über die Ursachen der Krankheitsentstehung und mögliche Ansätze zur Prävention erhoffen.
Erstellung und Evaluation von Machine- und Deep Learning Algorithmen zur Differenzierung von Progressiver Supranukleärer Blickparese, Parkinsonkrankheit und gesunden Kontrollen anhand spezifischer Strukturen in der MRT-Bildgebung
(Universität Ulm, 2026-01-20) Volkmann, Heiko; Kassubek, Jan; Schmitz, Bernd
Die Progressive supranukleäre Blickparese (PSP; engl. progressive supranuclear palsy) ist eine komplexe neurodegenerative Erkrankung. Bei Erstvorstellung wird nur etwa ein Drittel der Patientinnen und Patienten korrekt diagnostiziert; zudem wird PSP häufig mit der Parkinson-Krankheit verwechselt. In den MDS-Diagnosekriterien von 2017 wurden daher MRT-basierte Veränderungen als supportive Kriterien aufgenommen. Dennoch besteht weiterhin ein hoher Bedarf an bildgebenden Biomarkern. In dieser Dissertation wurde ein großer Datensatz aus DTI- und teilweise T1-gewichteten MRT-Daten ausgewertet, mit dem Ziel, PSP mithilfe von KI-Algorithmen von gesunden Kontrollen und von Patientinnen und Patienten mit Parkinson-Krankheit zu unterscheiden. Hierzu wurden Verfahren des maschinellen Lernens und Deep-Learning-Modelle miteinander verglichen. Zusätzlich wurde untersucht, ob die Klassifikationskonfidenz mit dem klinischen Schweregrad der PSP (Golbe-Stadien) assoziiert ist. Die Studie umfasst 144 PSP-Patientinnen und -Patienten, 107 gesunde Kontrollen sowie 66 Patientinnen und Patienten mit Parkinson-Krankheit. Insgesamt wurden 48 Strukturen definiert und in einem multiparametrischen Datensatz zusammengeführt. Die Modelle wurden in einem Trainings-/Validierungsverhältnis von 80/20 trainiert und evaluiert. Für die Differenzierung von PSP und Kontrollen erzielten sowohl klassische Machine-Learning-Modelle als auch Deep-Learning-Modelle eine Genauigkeit von bis zu 0,95. Die wichtigsten Prädiktoren waren das Corpus-callosum-Areal II und die Substantia nigra. Die Unterscheidung zwischen PSP und Parkinson-Krankheit gelang hingegen nur mit einem neuronalen Netzwerk mit einer Genauigkeit von 0,86; hierbei zeigte sich die präfrontale weiße Substanz als wichtigste Struktur. Zusammenfassend stellt ein Random-Forest-Algorithmus ein geeignetes Verfahren zur Differenzierung von PSP und Kontrollen dar; als einziges Modell zeigte er zudem eine steigende Klassifikationskonfidenz mit zunehmender klinischer Progression der PSP. Für die Differenzierung zwischen PSP und Parkinson-Krankheit war ein neuronales Netzwerk das einzige Modell, das eine Klassifikation mit ausreichend hoher Genauigkeit ermöglichte.
Institutional influence on length of stay in German forensic hospitals: a multilevel analysis of patients with schizophrenia spectrum disorders
(Universität Ulm, 2024-10-17) Stürner, Lukas; Ross, Thomas; Querengässer, Jan; Traub, Hans-Joachim
Introduction Scientific studies have focused on patient-related characteristics as predictors of length of stay in forensic psychiatry. However, little attention has been paid to the specificities of forensic psychiatric settings. This study aims to test whether differences in forensic admissions transcend individual factors by comparing length of stay between different psychiatric units, controlling for hospital characteristics and patient characteristics. Methods The dataset was derived from a forensic documentation system containing a wide range of information on forensic psychiatric patients. N = 594 patients with schizophrenia spectrum disorders discharged from 6 forensic hospitals in southern Germany were included in a linear mixed regression model. Linear mixed models were calculated, allowing for the simultaneous estimation of variance between patients and hospitals. Results The final regression model explained 49% of the total variance. The only statistically significant patient-related predictors were age at admission, education and severity of the index offence. Hospital differences explained 41% (ICC) of the variance in length of stay without finding a significant hospital effect in the data. Discussion Previous research has primarily analyzed predictors of length of stay in terms of individual patient characteristics. This work suggests that variables other than patient-related factors need to be considered when assessing the length of stay in forensic units. Further multi-center studies are needed to gain a better understanding of how forensic psychiatric hospitals and other institutional influences affect length of stay.
Can sheep help to improve positive emotions, mindfulness, and self-efficacy expectancy? A pilot study of animal-assisted intervention as an enhanced CBT-based therapy for substance use disorders
(Universität Ulm, 2024-10-15) Schmid, Petra; Nauss, Carmen; Jauch-Ederer, Claudia; Prinz, Petra; Tschöke, Stefan; Uhlmann, Carmen
Introduction Substance use disorders (SUDs) are common, and there is evidence of clinically significant benefit of cognitive behavioral therapy (CBT). The efficacy of CBT in SUDs has been confirmed, although relapse rates of 40%–60% have been reported. An enhancement of CBT-based therapy through an animal-assisted intervention (AAI) with sheep to normalize the occurrence of negative emotions and improve positive emotions as well as mindfulness and self-efficacy expectancy was investigated. Methods A single-session AAI with sheep in a group setting was investigated against treatment as usual over time. N = 36 psychiatric inpatients with SUDs were examined by questionnaires before and 1 week after the intervention and additionally immediately after the intervention. Results Positive emotions improved significantly in the AAI group 1 week after the intervention with a medium effect size, but not in the control group. Similarly, mindfulness and self-efficacy expectancy improved over time in the AAI group. When exploratory results were evaluated immediately after the intervention while still on the farm, the effects in favor of AAI were even larger. Conclusions AAI can thus be considered effective in improving positive emotions, mindfulness, and self-efficacy expectancy. The impressive effect sizes immediately after the intervention encourage us to consider what can be done to maintain these even greater effect sizes over time. Clinical Trial Registration https://drks.de/search/de/trial/DRKS00027539 , identifier DRKS 00027539.
Neural effects of dopaminergic compounds revealed by multi-site electrophysiology and interpretable machine-learning
(Universität Ulm, 2024-07-09) Kapanaiah, Sampath K. T.; Rosenbrock, Holger; Hengerer, Bastian; Kätzel, Dennis
Background Neuropsychopharmacological compounds may exert complex brain-wide effects due to an anatomically and genetically broad expression of their molecular targets and indirect effects via interconnected brain circuits. Electrophysiological measurements in multiple brain regions using electroencephalography (EEG) or local field potential (LFP) depth-electrodes may record fingerprints of such pharmacologically-induced changes in local activity and interregional connectivity (pEEG/pLFP). However, in order to reveal such patterns comprehensively and potentially derive mechanisms of therapeutic pharmacological effects, both activity and connectivity have to be estimated for many brain regions. This entails the problem that hundreds of electrophysiological parameters are derived from a typically small number of subjects, making frequentist statistics ill-suited for their analysis. Methods We here present an optimized interpretable machine-learning (ML) approach which relies on predictive power in individual recording sequences to extract and quantify the robustness of compound-induced neural changes from multi-site recordings using Shapley additive explanations (SHAP) values. To evaluate this approach, we recorded LFPs in mediodorsal thalamus (MD), prefrontal cortex (PFC), dorsal hippocampus (CA1 and CA3), and ventral hippocampus (vHC) of mice after application of amphetamine or of the dopaminergic antagonists clozapine, raclopride, or SCH23390, for which effects on directed neural communication between those brain structures were so far unknown. Results Our approach identified complex patterns of neurophysiological changes induced by each of these compounds, which were reproducible across time intervals, doses (where tested), and ML algorithms. We found, for example, that the action of clozapine in the analysed cortico-thalamo-hippocampal network entails a larger share of D1—as opposed to D2-receptor induced effects, and that the D2-antagonist raclopride reconfigures connectivity in the delta-frequency band. Furthermore, the effects of amphetamine and clozapine were surprisingly similar in terms of decreasing thalamic input to PFC and vHC, and vHC activity, whereas an increase of dorsal-hippocampal communication and of thalamic activity distinguished amphetamine from all tested anti-dopaminergic drugs. Conclusion Our study suggests that communication from the dorsal hippocampus scales proportionally with dopamine receptor activation and demonstrates, more generally, the high complexity of neuropharmacological effects on the circuit level. We envision that the presented approach can aid in the standardization and improved data extraction in pEEG/pLFP-studies.
Outcome after decompressive craniectomy in older adults after traumatic brain injury
(Universität Ulm, 2024-07-08) Kapapa, Thomas; Jesuthasan, Stefanie; Schiller, Franziska; Schiller, Frederike; Woischneck, Dieter; Gräve, Stefanie; Barth, Eberhard; Mayer, Benjamin; Oehmichen, Marcel; Pala, Andrej
Objective Globally, many societies are experiencing an increase in the number of older adults (>65 years). However, there has been a widening gap between the chronological and biological age of older adults which trend to a more active and social participating part of the society. Concurrently, the incidence of traumatic brain injury (TBI) is increasing globally. The aim of this study was to investigate the outcome after TBI and decompressive craniectomy (DC) in older adults compared with younger patients. Methods A retrospective, multi-centre, descriptive, observational study was conducted, including severe TBI patients who were treated with DC between 2005 and 2022. Outcome after discharge and 12 months was evaluated according to the Glasgow Outcome Scale (Sliding dichotomy based on three prognostic bands). Significance was established as p ≤ 0.05. Results A total of 223 patients were included. The majority ( N = 158, 70.9%) survived TBI and DC at discharge. However, unfavourable outcome was predominant at discharge (88%) and after 12 months (67%). There was a difference in favour of younger patients (≤65 years) between the age groups at discharge ( p = 0.006) and at 12 months ( p < 0.001). A subgroup analysis of the older patients (66 to ≤74 vs. ≥75 years) did not reveal any significant differences. After 12 months, 64% of the older patients had a fatal outcome. Only 10% of those >65 years old had a good or very good outcome. 25% were depending on support in everyday activities. After 12 months, the age (OR 0.937, p = 0.007, CI 95%: 0.894–0.981; univariate) and performed cranioplasty (univariate and multivariate results) were influential factors for the dichotomized GOS. For unfavourable outcome after 12 months, the thresholds were calculated for age = 55.5 years ( p < 0.001), time between trauma and surgery = 8.25 h ( p = 0.671) and Glasgow Coma Scale (GCS) = 4 ( p = 0.429). Conclusion Even under the current modern conditions of neuro-critical care, with significant advances in intensive care and rehabilitation medicine, the majority of patients >65 years of age following severe TBI and DC died or were dependent and usually required extensive support. This aspect should also be taken into account during decision making and counselling (inter-, intradisciplinary or with relatives) for a very mobile and active older section of society, together with the patient’s will.
Multi-omics analysis of overexpressed tumor-associated proteins: gene expression, immunopeptide presentation, and antibody response in oropharyngeal squamous cell carcinoma, with a focus on cancer-testis antigens
(Universität Ulm, 2024-07-29) Abou Kors, Tsima; Meier, Matthias; Mühlenbruch, Lena; Betzler, Annika C.; Oliveri, Franziska; Bens, Martin; Thomas, Jaya; Kraus, Johann M.; Doescher, Johannes; Von Witzleben, Adrian; Hofmann, Linda; Ezic, Jasmin; Huber, Diana; Benckendorff, Julian; Barth, Thomas F. E.; Greve, Jens; Schuler, Patrick J.; Brunner, Cornelia; Blackburn, Jonathan M.; Hoffmann, Thomas K.; Ottensmeier, Christian; Kestler, Hans A.; Rammensee, Hans-Georg; Walz, Juliane S.; Laban, Simon
IntroductionThe human leukocyte antigen complex (HLA) is essential for inducing specific immune responses to cancer by presenting tumor-associated peptides (TAP) to T cells. Overexpressed tumor associated antigens, mainly cancer-testis antigens (CTA), are outlined as essential targets for immunotherapy in oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC). This study assessed the degree to which presentation, gene expression, and antibody response (AR) of TAP, mainly CTA, are correlated in OPSCC patients to evaluate their potential as immunotherapy targets.Materials and methodsSnap-frozen tumor (NLigand/RNA=40), healthy mucosa (NRNA=6), and healthy tonsils (NLigand=5) samples were obtained. RNA-Seq was performed using Illumina HiSeq 2500/NovaSeq 6000 and whole exome sequencing (WES) utilizing NextSeq500. HLA ligands were isolated from tumor tissue using immunoaffinity purification, UHPLC, and analyzed by tandem MS. Antibodies were measured in serum (NAb=27) utilizing the KREX™ CT262 protein array. Data analysis focused on 312 proteins (KREX™ CT262 panel + overexpressed self-proteins).Results183 and 94 of HLA class I and II TAP were identified by comparative profiling with healthy tonsils. Genes from 26 TAP were overexpressed in tumors compared to healthy mucosa (LFC>1; FDR<0.05). Low concordance (r=0.25; p<0.0001) was found between upregulated mRNA and class I TAP. The specific mode of correlation of TAP was found to be dependent on clinical parameters. A lack of correlation was observed both between mRNA and class II TAP, as well as between class II tumor-unique TAP (TAP-U) presentation and antibody response (AR) levels.DiscussionThis study demonstrates that focusing exclusively on gene transcript levels fails to capture the full extent of TAP presentation in OPSCC. Furthermore, our findings reveal that although CTA are presented at relatively low levels, a few CTA TAP-U show potential as targets for immunotherapy.
Major endothelial damage markers identified from hemadsorption filters derived from treated patients with septic shock – endoplasmic reticulum stress and bikunin may play a role
(Universität Ulm, 2024-04-18) Kasper, Robin; Rodriguez-Alfonso, Armando; Ständker, Ludger; Wiese, Sebastian; Schneider, E. Marion
Introduction: In septic patients the damage of the endothelial barrier is decisive leading to circulatory septic shock with disseminated vascular coagulation, edema and multiorgan failure. Hemadsorption therapy leads to rapid resolution of clinical symptoms. We propose that the isolation of proteins adsorbed to hemadsorption devices contributes to the identification of mediators responsible for endothelial barrier dysfunction. Material and methods: Plasma materials enriched to hemadsorption filters (CytoSorb®) after therapy of patients in septic shock were fractionated and functionally characterized for their effect on cell integrity, viability, proliferation and ROS formation by human endothelial cells. Fractions were further studied for their contents of oxidized nucleic acids as well as peptides and proteins by mass spectrometry. Results: Individual fractions exhibited a strong effect on endothelial cell viability, the endothelial layer morphology, and ROS formation. Fractions with high amounts of DNA and oxidized DNA correlated with ROS formation in the target endothelium. In addition, defined proteins such as defensins (HNP-1), SAA1, CXCL7, and the peptide bikunin were linked to the strongest additive effects in endothelial damage. Conclusion: Our results indicate that hemadsorption is efficient to transiently remove strong endothelial damage mediators from the blood of patients with septic shock, which explains a rapid clinical improvement of inflammation and endothelial function. The current work indicates that a combination of stressors leads to the most detrimental effects. Oxidized ssDNA, likely derived from mitochondria, SAA1, the chemokine CXCL7 and the human neutrophil peptide alpha-defensin 1 (HNP-1) were unique for their significant negative effect on endothelial cell viability. However, the strongest damage effect occurred, when, bikunin – cleaved off from alpha-1-microglobulin was present in high relative amounts (>65%) of protein contents in the most active fraction. Thus, a relevant combination of stressors appears to be removed by hemadsorption therapy which results in fulminant and rapid, though only transient, clinical restitution.
Loss-of-function/gain-of-function polymorphisms of the ATP sensitive P2X7R influence sepsis, septic shock, pneumonia, and survival outcomes
(Universität Ulm, 2024-06-20) Guggemos, Johanna; Fuller, Stephen J.; Skarratt, Kristen K.; Mayer, Benjamin; Schneider, E. Marion
Introduction Extracellular ATP (eATP) released from damaged cells activates the P2X7 receptor (P2X7R) ion channel on the surface of surrounding cells, resulting in calcium influx, potassium efflux and inflammasome activation. Inherited changes in the P2X7R gene ( P2RX7 ) influence eATP induced responses. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of P2RX7 influence both function and signaling of the receptor, that in addition to ion flux includes pathogen control and immunity. Methods Subjects (n = 105) were admitted to the ICU at the University Hospital Ulm, Germany between June 2018 and August 2019. Of these, subjects with a diagnosis of sepsis (n = 75), were also diagnosed with septic shock (n = 24), and/or pneumonia (n = 42). Subjects with pneumonia (n = 43) included those without sepsis (n = 1), sepsis without shock (n = 29) and pneumonia with septic shock (n = 13). Out of the 75 sepsis/septic shock patients, 33 patients were not diagnosed with pneumonia. Controls (n = 30) were recruited to the study from trauma patients and surgical patients without sepsis, septic shock, or pneumonia. SNP frequencies were determined for 16 P2RX7 SNPs known to affect P2X7R function, and association studies were performed between frequencies of these SNPs in sepsis, septic shock, and pneumonia compared to controls. Results The loss-of-function (LOF) SNP rs17525809 (T253C) was found more frequently in patients with septic shock, and non-septic trauma patients when compared to sepsis. The LOF SNP rs2230911 (C1096G) was found to be more frequent in patients with sepsis and septic shock than in non-septic trauma patients. The frequencies of these SNPs were even higher in sepsis and septic patients with pneumonia. The current study also confirmed a previous study by our group that showed a five SNP combination that included the GOF SNPs rs208294 (C489T) and rs2230912 (Q460R) that was designated #21211 was associated with increased odds of survival in severe sepsis. Discussion The results found an association between expression of LOF P2RX7 SNPs and presentation to the ICU with sepsis, and septic shock compared to control ICU patients. Furthermore, frequencies of LOF SNPs were found to be higher in sepsis patients with pneumonia compared to those without pneumonia. In addition, a five SNP GOF combination was associated with increased odds of survival in severe sepsis. These results suggest that P2RX7 is required to control infection in pneumonia and that inheritance of LOF variants increases the risk of sepsis when associated with pneumonia. This study confirms that P2RX7 genotyping in pneumonia may identify patients at risk of developing sepsis. The study also identifies P2X7R as a target in sepsis associated with an excessive immune response in subjects with GOF SNP combinations.
Nächtliche Hypoxämie und Höhensymptomatik während einer Ausbildungsexpedition in den peruanischen Anden
(Universität Ulm, 2026-01-16) Brockmann, Benno; Steinacker, Jürgen M.; Riesner, Hans Joachim
Die Akute Bergkrankheit (AMS, acute mountain sickness) wird durch Hypoxie in großer Höhe ausgelöst und kann in das potenziell tödliche Krankheitsbild des Höhenhirnödems übergehen. Ihre Inzidenz steigt mit zunehmender Höhe und ist eng verbunden mit der Geschwindigkeit der Höhenzunahme. Trotz zahlreicher Studien konnten jedoch bisher keine prädiktiven Faktoren ermittelt werden, die eine Früherkennung ermöglichen. In der Vorstudie konnte erstmalig bei Höhenbergsteigern eine circadiane Rhythmik der arteriellen Sauerstoffsättigung (SpO2) beschrieben werden. Manche Autoren sehen den nächtlichen Abfall der SpO2 als klinisch bedeutsamer für die Entwicklung der AMS als Entsättigungen während des Tages. Um diese Rhythmik und den vermuteten Zusammenhang zwischen nächtlichem SpO2-Verlauf und der Leistungsfähigkeit näher zu erforschen, erhoben wir während einer 20-tägigen Ausbildungsexpedition in den peruanischen Anden in Höhen von bis zu 6025 m an elf Bergsteigern kontinuierlich nächtliche SpO2-Werte. Durch die Methode der kontinuierlichen SpO2-Messung konnten pro Teilnehmer bis zu 129.000 Einzelmessungen in die Auswertung eingeschlossen werden. Dies ermöglichte eine genaue und sehr detaillierte Darstellung des nächtlichen SpO2- Verlaufs in großer Höhe. Allerdings ist aufgrund der großen Datenmenge die Einzelfallanalyse jedoch äußert aufwendig und kaum durchführbar unter Realbedingungen. Diese erscheint jedoch notwendig, da Störungen des Schlafs in großer Höhe durch Toilettengänge, Periodische Atmung oder andere den alpinen Umständen geschuldete Ursachen häufig sind und sich prinzipiell auf die SpO2 auswirken. Wir entwickelten einen Algorithmus zur Identifikation von Phasen mit relevanten Wachheitsereignissen und konnten so mögliche Veränderungen durch einen Datenausschluss quantifizieren. Es zeigte sich allerdings im Vergleich zur Rohdatenanalyse lediglich eine Differenz von 0,3 %-Punkten, die deutlich unter der Messgenauigkeit der Pulsoxymeter (2 %) liegt. Wir konnten damit zeigen, dass bei der kontinuierlichen SpO2-Messung entgegen bisherigen Vermutungen keine Datenselektion notwendig ist. Gerätefehler und offensichtliche Fehlmessungen müssen dennoch ausgeschlossen werden. Wir sehen darin eine essenzielle Erkenntnis, da dies folgenden Forschungen eine vereinfachte und praxisnahe Auswertung erhobener Daten ermöglicht. Auch wenn wir bei der kleinen Anzahl an Probanden keinen Zusammenhang zwischen dem nächtlichen SpO2-Verlauf und der Leistungsfähigkeit bzw. Entwicklung der AMS zeigen konnten, sehen wir eine große Chance zur weiteren Forschung in der zunehmenden Verbreitung von Sportuhren mit SpO2-Messungen. Für bisherige Forschung, bei der mit solchen Sportuhren kontinuierlich die SpO2 ohne weitere Selektion aufgezeichnet wurde, können wir die Daten durch unsere Arbeit als valide bestätigen. Dies ermöglicht es in den nächsten Jahren Messdaten von große Probandengruppen zu erheben und unmittelbar ohne aufwendige Datenverarbeitung auszuwerten. Wir können die Ergebnisse der Vorstudie in Bezug auf die circadiane Rhythmik der SpO2 bestätigen. In 86,7 % der Nächte stieg die SpO2 von erster zu zweiter Nachthälfte an (Max +3,9 %-Punkte). Auch der Zeitpunkt des niedrigsten SpO2 Mittelwertes war in dieser Studie sehr ähnlich. In 76,8 % der Nächte lag der niedrigste Mittelwert in der ersten Nachthälfte. (22.00–00.00 Uhr: 43,3 %, 00.00–02.00 Uhr: 33,5 %). Während des Zeitraums der Expedition wurde ein Anstieg der SpO2 durch Akklimatisation gezeigt, die auch nach 20 Tagen wahrscheinlich noch nicht abgeschlossen war. (1. Nachthälfte +4,7 %-Punkte, 2. Nachthälfte +3,9 %- Punkte). Weiter zeigen unsere Ergebnisse eindrücklich, dass die Schwere der Hypoxie während des Schlafs deutlich ausgeprägter ist als bisher durch Einzelmessungen am Morgen nach dem Aufstehen beschrieben wurde. Einzelmessungen in Wachheit waren +4,9 %-Punkte höher (Min –1,7 %-Punkte, Max 12,8 %-Punkte) als die Mittelwerte der letzten beiden Stunden Schlaf. Der niedrigste zweistündige SpO2- Mittelwert eines Teilnehmers betrug 63,1 % (Min 57 %, Max 73 %) in einer Höhe von 4600 m. Bisherige Studien zeigten bei bestmöglich an die Höhe angepassten Menschen tagsüber SpO2-Werte über der Schwelle der Erythropoetinstimulation. Unsere Studie liefert mit den nächtlichen Entsättigungen eine Erklärung, warum in dieser Gruppe dennoch eine Höhenpolyglobulie beobachtet werden kann. Somit liefert diese Studie einen wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis der nächtlichen Entsättigungen in großer Höhe. Wir konnten die zwingende Notwendigkeit kontinuierlicher Messungen bestätigen und geben anwendungsnahe Erkenntnisse für künftige Studien.

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