Funktionelle Bedeutung von Störungen Phospholipase C-γ2-vermittelter Signaltransduktionsprozesse für die Entstehung Bisphosphonat-assoziierter Kiefernekrosen

Abstract

Die seit etwa drei Jahrzehnten in der Onkologie und in der Osteoporose-Therapie verwendeten Bisphosphonate weisen als schwere Nebenwirkung eine Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose (auch als MRONJ für medication-related osteonecrosis of the jaw bezeichnet) auf. Die genaue Pathogenese dieser Nebenwirkung ist bis dato weitgehend unbekannt. Die zurzeit verfolgten Hypothesen beruhen zum einen auf der Hemmung der Osteoklastenaktivität und damit auf der negativen Bilanz des Kieferknochenumsatzes ("inside-outside“-Theorie), zum anderen auf einer lokalen Immunsuppression mit einer entsprechenden lokalen Ausbreitung von Infektionen, die zu einer sekundären Beeinträchtigung des Kieferknochens bis hin zur Knochennekrose führen („outside-inside“-Theorie). Die den Theorien zugrundeliegenden biochemischen Zusammenhänge lassen auf einen Einfluss der Bisphosphonate auf intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden schließen. Die in diesem Zusammenhang wichtigen Protagonisten sind die PLCγ2 (Phospholipase C-γ2 ) und die sie steuernden kleinen Guanosintriphosphat-bindenden Proteine der Ras (rat sarcoma protein)-Superfamilie, welche bei Interaktionen zwischen Knochen und Immunsystem, also in der Osteoimmunologie eine wichtige Rolle spielen. Somit ergibt sich die Fragestellung, inwieweit Bisphosphonate auf isoprenylierte Proteine und deren Funktion im Zellstoffwechsel wirken. Zur Klärung dieser Frage wurde in dieser Arbeit der Einfluss von Zoledronat als das am häufigsten mit der Pathologie der Bisphosphonat-assoziierten-Kiefernekrose genannte Bisphosphonat in Hinblick auf die Rac2 (Ras-related C3 botulinum toxin substrate)-vermittelte Aktivierung der PLCγ2 in der etablierten Zelllinie COS-7 untersucht. Es konnte nachgewiesen werden, dass eine pharmakologische Inhibition von Rac-GTPasen mit konsekutiver Inhibition der PLCγ2 durch das Bisphosphonat Zoledronat in COS-7 Zellen bewirkt werden kann. Die pharmakologische Inhibition der Geranylgeranylierung von Rac durch Bisphosphonate mit konsekutiver Inhibition der PLCγ2 in Immunzellen und Osteoklasten könnte somit einen "gemeinsamen Nenner" zwischen den Mechanismen der „inside-outside“- und der „outside-inside“-Theorie bei der Entstehung von Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen in der Therapie maligner Tumoren darstellen.