Die pathogenetische Rolle des FOXO1-Transkriptionsfaktors bei der Entstehung von B-Zell-Lymphomen

Abstract

Der Forkhead-Box-O-1-Transkriptionsfaktor (FOXO1) aktiviert proapoptotische und antiproliferative Gene und gilt als Tumorsuppressor. FOXO1 übernimmt auch eine wichtige Rolle bei der B-Zellentwicklung. Die Regulation von FOXO1 erfolgt hauptsächlich posttranskriptional über den Phosphatidyl-Inositol 3 Kinase (PI3K)-Pfad. B-Zell-Rezeptor-gesteuert vermittelt PI3K unverzichtbare Überlebenssignale an B-Zellen, was mit der Inaktivierung von FOXO1 in Verbindung gebracht wurde. Viele B-Zell-Lymphome weisen eine konstitutive Aktivierung von PI3K auf. Daraus wurde die Hypothese entwickelt, dass die Inaktivierung von FOXO1 zur Entstehung von B-Zell-Lymphomen beiträgt. In einer immunhistologischen Analyse wurde die FOXO1-Protein-Verteilung in humanen Gewebeproben aus Tonsillen, Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) und Hodgkin-Lymphomen untersucht. Erwartungsgemäß zeigte sich eine hohe FOXO1-Expression in den B-Zellen des Tonsillengewebes. Erstaunlicherweise wurde FOXO1 auch in fast allen NHL-Proben nachgewiesen. Die Hodgkin- und Reed-Sternberg (HRS)-Zellen des klassischen Hodgkin Lymphoms (cHL) imponierten jedoch in 33 von 34 untersuchten Fällen FOXO1-negativ. Es stellte sich die Frage, welche Mechanismen für die down-Regulation von FOXO1 in HRS-Zellen verantwortlich sind. Die FOXO1-Promotorregion wurde via in silico Analyse identifiziert. Sie weist insgesamt drei CpG-Inseln auf. Ein aberrantes Methylierungsmuster, verglichen mit der FOXO1-Promotorregion von normalen B-Zellen, ließ sich jedoch in cHL-Zelllinien nicht nachweisen. Außerdem konnte demonstriert werden, dass der FOXO1-Promotor in cHL-Zelllinien aktiv ist. Dies legt das Vorhandensein einer offenen Chromatinstruktur des FOXO1-Promotors nahe, was die Regulation über Transkriptionsfaktoren erlauben könnte. In einem Luciferase-gekoppelten Transfektionsmodell konnte gezeigt werden, dass Early b-cell factor 1 (EBF1) den FOXO1-Promotor in cHL-Zelllinien aktiviert. Auf mRNA-Ebene war dieser Effekt nicht mehr nachvollziehbar.