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Die pathogenetische Rolle des FOXO1-Transkriptionsfaktors bei der Entstehung von B-Zell-Lymphomen

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vts_9812_14933.pdf (20.97Mb)
98 S.
Veröffentlichung
2015-12-02
Authors
Färbinger, Johanna
Dissertation


Faculties
Medizinische Fakultät
Abstract
Der Forkhead-Box-O-1-Transkriptionsfaktor (FOXO1) aktiviert proapoptotische und antiproliferative Gene und gilt als Tumorsuppressor. FOXO1 übernimmt auch eine wichtige Rolle bei der B-Zellentwicklung. Die Regulation von FOXO1 erfolgt hauptsächlich posttranskriptional über den Phosphatidyl-Inositol 3 Kinase (PI3K)-Pfad. B-Zell-Rezeptor-gesteuert vermittelt PI3K unverzichtbare Überlebenssignale an B-Zellen, was mit der Inaktivierung von FOXO1 in Verbindung gebracht wurde. Viele B-Zell-Lymphome weisen eine konstitutive Aktivierung von PI3K auf. Daraus wurde die Hypothese entwickelt, dass die Inaktivierung von FOXO1 zur Entstehung von B-Zell-Lymphomen beiträgt. In einer immunhistologischen Analyse wurde die FOXO1-Protein-Verteilung in humanen Gewebeproben aus Tonsillen, Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) und Hodgkin-Lymphomen untersucht. Erwartungsgemäß zeigte sich eine hohe FOXO1-Expression in den B-Zellen des Tonsillengewebes. Erstaunlicherweise wurde FOXO1 auch in fast allen NHL-Proben nachgewiesen. Die Hodgkin- und Reed-Sternberg (HRS)-Zellen des klassischen Hodgkin Lymphoms (cHL) imponierten jedoch in 33 von 34 untersuchten Fällen FOXO1-negativ. Es stellte sich die Frage, welche Mechanismen für die down-Regulation von FOXO1 in HRS-Zellen verantwortlich sind. Die FOXO1-Promotorregion wurde via in silico Analyse identifiziert. Sie weist insgesamt drei CpG-Inseln auf. Ein aberrantes Methylierungsmuster, verglichen mit der FOXO1-Promotorregion von normalen B-Zellen, ließ sich jedoch in cHL-Zelllinien nicht nachweisen. Außerdem konnte demonstriert werden, dass der FOXO1-Promotor in cHL-Zelllinien aktiv ist. Dies legt das Vorhandensein einer offenen Chromatinstruktur des FOXO1-Promotors nahe, was die Regulation über Transkriptionsfaktoren erlauben könnte. In einem Luciferase-gekoppelten Transfektionsmodell konnte gezeigt werden, dass Early b-cell factor 1 (EBF1) den FOXO1-Promotor in cHL-Zelllinien aktiviert. Auf mRNA-Ebene war dieser Effekt nicht mehr nachvollziehbar.
Date created
2014
Subject headings
[GND]: B-Zell-Lymphom | Phosphatidylinositolkinase <Phosphatidylinositol-3-Kinase> | Tumorsuppressor-Gen
[MeSH]: Forkhead transcription factors | Forkhead-Box-Proteine | Genes, tumor suppressor | Lymphoma, B-cell
[Free subject headings]: B-Zell-Entwicklung | cHL | EBF1 | HRS | Lymphomagenese | NHL | PMBL
[DDC subject group]: DDC 610 / Medicine & health
License
Standard
https://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3

Metadata
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DOI & citation

Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.18725/OPARU-3736

Färbinger, Johanna (2015): Die pathogenetische Rolle des FOXO1-Transkriptionsfaktors bei der Entstehung von B-Zell-Lymphomen. Open Access Repositorium der Universität Ulm und Technischen Hochschule Ulm. Dissertation. http://dx.doi.org/10.18725/OPARU-3736
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