Wirkung von Carboanhydraseinhibitoren am Modell der Hypokaliämischen Periodischen Paralyse: In-vitro Untersuchungen zum Ruhemembranpotenzial des Skelettmuskels

Abstract

Die hypokaliämische Periodische Paralyse (HypoPP) ist eine seltene, hereditäre Muskelerkrankung, welche durch das Auftreten episodischer Muskelschwäche bis hin zur Muskellähmung gekennzeichnet ist und mit erniedrigten Serumkaliumwerten einhergeht. Krankheitsverursachende Mutationen sind in spannungsabhängigen Natrium-und Kalziumkanälen des Skelettmuskels lokalisiert. Assoziiert mit diesen Punktmutationen ist ein Kationenleck, das bei an HypoPP Erkrankten gefunden wurde und zur Instabilität des Ruhemembranpotenzials führt. Für die Membranpotenzialmessungen dieser Arbeit wurde ein etabliertes, Amphotericin B-vermitteltes HypoPP-Modell an Rattendiaphragmen verwendet, welches die krankheitsspezifischen Muskelgegebenheiten in-vitro imitiert. Zur Therapie der HypoPP werden aktuell Carboanhydraseinhibitoren (CAI) wie Acetazolamid und Dichlorphenamid eingesetzt. Um die Gruppe dieser Therapeutika weiter zu erforschen, wurde die Wirkung eines kationischen (Compound 2, CP2) und eines ungeladenen (Compound 25, CP25) CAI auf das Ruhemembranpotenzial im Krankheitsmodell untersucht. Zudem wurde die Wirkung der beiden CAI nach Blockade des für das Ruhemembranpotenzial bedeutenden Kir2.1-Kanals mittels Gambogasäure betrachtet. Die Ergebnisse der Membranpotenzialmessungen zeigen, dass die beiden synthetischen CAI eine fast identische, membranstabilisierende Wirkung aufweisen, welche mit in-vitro Messungen der Acetazolamid-Wirkung vergleichbar ist. Während der Kir2.1-Blockade ist der repolarisierende Effekt von CP2 nahezu aufgehoben, wohingegen er bei CP25 fortbesteht. Da der kationische CAI CP2 ebenso effektiv ist wie der ungeladene, kann angenommen werden, dass der repolarisierende Effekt der CAI an der äußeren Zellmembran entsteht. Die Bedeutung dieser Erkenntnis liegt darin, dass folglich auch nicht-membrangängige Sulfonamide wie CP2 als potente zukünftige HypoPP Therapeutika dienen könnten, welche weniger Nebenwirkungen erwarten lassen als die bisher eingesetzten Substanzen.