Einsatz von carbamyliertem Erythropoetin zur Prophylaxe von Ischämie- und Reperfusionschäden der Niere nach Ballonokklusion der Aorta am Schweinemodell

Abstract

Diese Arbeit soll die Hypothese überprüfen, ob ein carbamyliertes EPO-Fc Fusionsprotein eine effektive Protektion der Nieren nach Ischämie/Reperfusion bietet. Als Modell dient eine Schweinezüchtung mit generalisierter Atherosklerose; an ihr sollen zytoprotektive Eigenschaften von cEPO-Fc überprüft werden. Mittels eines Okklusionsballons wurde die Sanierung eines Aortenaneurysmas mit konsekutiver Nierenischämie simuliert. Die narkotisierten und beatmeten Tiere bekamen 50 myg/kg cEPO-Fc respektive NaCl vor und nach einer zweistündigen Ischämie infundiert. Nach 8 h Reperfusion wurden Plasmakreatinin, Kreatininclearance, NGAL und fraktionelle Natriumexkretion zur Darstellung der Nierenfunktion bestimmt. Eine Histologie und ein Comet Assay wurden durchgeführt. Nitrotyrosin, iNOS, HO-1, HIF-1alpha wurden als Marker für eine organbezogene, TNFalpha, IL-6, Nitrat/Nitrit, 8-Isoprostane, IkappaBa und NFkappaB als Marker für eine globale Stressantwort bestimmt. Die EPO-Rezeptor-Expression in der Niere der FBM Rasse wurde mit der von gesunden Landschweinen verglichen. Alle systemischen Entzündungs- und Stressmarker zeigten in beiden Gruppen einen vergleichbaren Anstieg im Sinne eines akuten Nierenschadens, in der Histologie konnte eine akute glomeruläre und tubuläre Schädigung nachgewiesen werden. Eine Intergruppendifferenz zeigte sich jedoch nicht, ebenso konnten keine Unterschiede in der Modulation der Apoptose oder des oxidativen/nitrosativen Stresses innerhalb der Niere gefunden werden. Auffällig war jedoch der Unterschied der EPO-Rezeptor-Dichte: die FBM Rasse zeigte eine signifikant niedrigere Expression. Folgerungen: Eine zytoprotektive Wirkung von cEPO-Fc konnte in diesem Modell nicht gezeigt werden. Die Atherosklerose und ein wohl erhöhter oxidativer Stress der FBM Rasse führte jedoch zu Veränderungen der Niere und zu einer verminderten EPO-R-Expression mit konsekutiver EPO Resistenz, welche das mangelnde Ansprechen auf eine externe cEPO Gabe sehr gut erklären würde.