Die Bedeutung von SOCS-1-Mutationen als prognostischer Marker im Hodgkin-Lymphom

Abstract

Genomische Untersuchungen der DNA von Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen erfordern deren Isolation aus einem Umgebungsinfiltrat reaktiver Zellen mittels Mikrodissektion. Das Material entstammt dem Archiv des Instituts für Pathologie und Rechtsmedizin der Universität Ulm. Der methodische Ablauf wurde angepasst, um bei möglichst geringer Anzahl von Zellen eine konstante Ergebnisqualität gewährleisten zu können. Durch Sequenzierung des SOCS-1-Genbereichs konnte der Mutationsstatus von 96 Patienten erhoben werden. In Einzelfällen gelang es, genomische Mutationen auch posttranskriptionell in isolierter RNA zu bestätigen. Wir konnten zeigen, dass in ca. 61 % der untersuchten Fälle Mutationen im SOCS-1-Genbereich vorlagen. Unter Berücksichtigung der distalen Konsequenzen einer Mutation wurden alle Patienten gemäß dem Schweregrad ihrer Mutation den Gruppen "Wildtyp", "Minor" und "Major" zugeordnet. Punktmutationen wurden durch den SIFT-Score (sorting intolerant from tolerant) weiter in "tolerated" und "damaging" subklassifiziert. Schwerwiegende Mutationen traten vermehrt in Konsensusregionen aberranter somatischer Hypermutation auf. Die von uns definierten Patienten-gruppen (Wildtyp, Minor, Major) unterschieden sich weder in klinisch-epidemiologischen noch in immunhistochemischen Parametern. Beim Krankheitsverlauf jedoch zeigten Patienten der Major Gruppe einen aggressiveren Krankheitsverlauf mit signifikant häufigerem Auftreten einer Krankheitsprogression sowie einem Trend zu kürzerem Gesamtüberleben. SOCS-1-Sequenzmutationen fanden sich in 60 % der klassischen Hodgkin-Lymphome. Dabei zeigten die schwerwiegenderen Mutationen ein signifikant häufigeres Vorkommen einer Krankheitsprogression mit anschließender Todesfolge sowie einen Trend zu kürzerem Gesamtüberleben. Damit liefert diese Arbeit erste wichtige Hinweise darauf, dass SOCS-1 einen Tumorzellspezifischen prognostischem Biomarker im klassischen Hodgkin-Lymphom darstellt.