Charakterisierung von Promethazin als Antagonist von N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren

Abstract

Ziel dieser Arbeit ist es, die Hemmwirkung von Promethazin auf den N-Methyl-DAspartat-Rezeptor zu charakterisieren. Die Untersuchungen werden an tumorspezifischen Antigen-Zellen, die transient N-Methyl-D-Aspartat-, Alpha-Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazol-4-Propionsäure- und 2-Carboxy-3-Carboxymethyl-4-Isopropenylpyrrolidon-Rezeptoren exprimieren, durchgeführt. Als Untersuchungsmethode wird die Patch-Clamp-Technik eingesetzt, um N-Methyl-D-Aspartat-induzierte Membranströme zu messen. Die Untersuchungsergebnisse zeigen, dass Promethazin N-Methyl-D-Aspartatinduzierte Membranströme nicht-kompetitiv hemmt. Die Hemmung hängt in einem begrenzten Bereich (- 80 bis - 20 mV) vom Membranpotential ab. Bei positiveren Membranpotentialen verändert sich die Wirkung nicht mehr mit dem Membranpotential. Die Hemmwirkung von Promethazin ist bei allen GluN2-Untereinheiten gleich stark. Als mögliche Bindungsstelle für Promethazin fungiert die Kanalpore. Im Vergleich zur Bindungsstelle für Magnesium-Ionen befindet sich die Bindungsstelle für Promethazin weiter in Richtung des extrazellulären Raumes. Andere Rezeptoren der Familie der ionotropen Glutamatrezeptoren werden durch Promethazin nur wenig beeinträchtigt. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen dafür, dass der NMDA-Antagonismus an der Ausbildung mehrerer Eigenschaften von Promethazin beteiligt ist.