Funktionelle Charakterisierung humaner T-Zellen beim Typ 1 Diabetes

Abstract

Beim Typ 1 Diabetes (T1D) werden die pankreatischen b-Zellen durch autoreaktive T-Zellen selektiv zerstört. Insulin bzw. Proinsulin (PI) nehmen als einziges b-Zell-spezifisches Autoantigen eine Sonderrolle ein. Zur Analyse der Wechselwirkungen des trimolekularen Komplexes wurden in der vorliegenden Studie 2 HLA-DRB1*0401 restringierte T-Zell-Linien (TZL) eines T1D-Patienten generiert. Bei SD52c1 handelte es sich um eine PI-spezifische TZL. Dabei konnte als minimal aktivierendes Epitop das PI-Peptid C18-A1 identifiziert werden. Dieses Peptid existiert in vivo nur als ein Zwischenprodukt in den Granula der b-Zellen. Es handelte sich demnach bei SD52c1 um eine T1D-assoziierte Linie, deren Zellen in vivo bei der Prozessierung des Hormons Insulin geprimt wurden. Unterstützt wurde dies durch die nachgewiesene natürliche Prozessierung des Peptides C18-A1 aus dem PI-Molekül. Die Linie (SD32.5) konnte durch ein Peptid der A-Kette (A5-21) aktiviert werden. Dies war von einer dominanten Sekretion des Th1-Zytokins Interferon g begleitet. Die Ergebnisse einer Populationsstudie zeigten, dass potentiell autoreaktive T-Zellen durch die Expression von CD25 auch im peripheren Blut von gesunden Kontrollpersonen nachgewiesen werden können. Diese T-Zellen unterschieden sich von den autoaggressiven T-Zellen durch die zusätzliche Expression von Ox40. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass mit Ox40 ein spezifischer Immunmarker definiert werden konnte, der in der prädiktiven Diagnostik von T1D eine Schlüsselrolle einnehmen kann. Durch die Ox40-Untersuchung und auch durch die Generierung von TZL war es möglich, eine immunogene Region (C18-A1) zu identifizieren. Das weitere Interesse zukünftiger Studien sollte daher in der Erforschung dieses Peptides bzw. seiner Funktion liegen, um so vielleicht die Basis für eine Immuntherapie zu schaffen.