Regulation des Aktinzytoskelettes in Pankreasazinuszellen durch die Tyrosinkinase Yes

Abstract

Die akute Pankreatitis ist eine Erkrankung, welche durch die Schädigung der azinären Zellen der Bauchspeicheldrüse initiiert wird. Eines der frühesten Ereignisse ist der Zusammenbruch des Aktins. Dies führt zur Retention der Verdauungsenzyme in der Zelle und durch eine zusätzliche Aktivierung dieser Enzyme kommt es zum Zellschaden. Aktinfilamente werden durch membranassoziierte Proteinkomplexe verankert, welche in anderen Modellsystemen als Substrate der Src-Kinasen beschrieben wurden. Hier zeigen wir, dass die Src-Kinase Yes an der Initiierung der akuten Pankreatitis beteiligt ist. Nach Stimulation mit supramaximal sekretorischem CCK wird Yes an seinen Tyrosinresten reversibel phosphoryliert und damit aktiviert. Yes wird reversibel zur apikalen Membran umverteilt. In unstimulierten Azini ist Yes an die Focal Adhesion Kinase Pyk2 gebunden. Bereits nach 1 Minute Stimulation wird eine maximale Bindung erreicht und Pyk2 wird ebenfalls zur Membran umverteilt. Die Inhibition mit dem spezifischen Src-Kinasen Inhibitor PP2 führt zur partiellen Aufhebung des Aktinzusammenbruchs und erhöht die Sekretion auf 75 % des Maximums. Wir schlussfolgern, dass die initiale Zellschädigung der azinären Zellen des Rattenpankreas durch den Zusammenbruch des apikalen Aktins verursacht wird, welcher teilweise durch die Aktivierung der Src-Kinase Yes vermittelt wird. Dies führt zur Inhibition der Sekretion von Verdauungsenzymen und verursacht zusammen mit der frühzeitigen Aktivierung dieser Enzyme die Schädigung der azinären Zellen. Diese erste Phase kann von einer zweiten unterschieden werden, bei der es zur differentiellen Aktivierung von Chemokinen kommt, welche dann inflammatorische Zellen zum geschädigten Gewebe ziehen und diese aktivieren.