Die Bedeutung des Dopamintransporters für die selektive dopaminerge Neurotoxizität von beta-Carbolinen: toxikologische Studien an heterologen Expressionsmodellen des Dopamintransporters

Abstract

ß-Carboline und Isoquinoline sind aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit zum MPP+ (1-Methyl-4-phenyl-Pyridinium), welches eine parkinsonähnliche Symptomatik hervorruft, mögliche Neurotoxine bei der Pathogenese des Morbus Parkinson. In dieser Studie wurde die konzentrationsabhängige Zytotoxizität von 21 ß-Carbolin- und 4 Isoquinolinderivaten auf die HEK-293- und die mit dem humanen Dopamintransporter transfizierte HEK-(h)DAT-293-Zelllinie untersucht. Des Weiteren wurde die konzentrationsabhängige intrazelluläre Aufnahme von 11 Betacarbolinderivaten in diese Zelllinien bestimmt. Die Isoquinoline zeigten einen konzentrationsabhängigen Zelluntergang ohne signifikanten Unterschied zwischen den beiden Zelllinien. Die Untersuchung der ß-Carboline zeigte, dass beim Großteil der 2N-methylierten ß-Carboline eine signifikante (p < 0,05) DAT-spezifische Toxizität besteht. In den Aufnahmeversuchen konnte nur für die 2N-Methyl- und 2N,9N-Dimethyl-Derivate von Norharman, Harman und Harmine sowie für 2N-Methyl-Harmalinium die DAT-vermittelte intrazelluläre Aufnahme nachgewiesen werden. Der DAT vermittelt somit die Selektivität der durch 2N-methylierte ß-Carboline induzierten Zytotoxizität gegenüber dopaminergen Neuronen. Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass selektive Toxinereignisse gegenüber dopaminergen Neuronen durch die DAT-vermittelte Aufnahme exogener und/oder endogener 2N-methylierter ß-Carbolinderivate eine wichtige Rolle in der dopaminergen Neurodegeneration beim Morbus Parkinson spielen.