Molekulargenetische Untersuchungen zur Geschlechtsdeterminierung bei Patienten mit Swyer-Syndrom und im Tiermodell Ellobius lutescens

Abstract

Die Geschlechtsdeterminierung der Säugetiere läuft nach einem komplexen, kaskaden- oder netzwerkartigen Mechanismus ab, der bislang noch weitgehend unbekannt ist. Einige der beteiligten Gene sind bereits identifiziert, aber man geht davon aus, daß eine Reihe weiterer Gene eine Rolle bei der Geschlechtsdeterminierung spielen müssen. Die meisten neuen Erkenntnisse auf diesem Gebiet werden durch molekulargenetische Untersuchungen von Patienten mit Geschlechtsumkehr bzw. von Tiermodellen mit Abweichungen von der beim Säuger üblichen Gonosomenkonstitution XX/XY gewonnen. Patientinnen mit Swyer-Syndrom besitzen einen männlichen Karyotyp 46,XY, sind aber mit Ausnahme von Stranggonaden phänotypisch unauffällig weiblich. In der vorliegenden Arbeit konnten anhand einer Familie mit drei betroffenen Töchtern bekannte und postulierte Krankheitsursachen ausgeschlossen werden, wie Mutationen in der kodierenden Sequenz des SRY-Gens, Deletionen von 9p23-p24 sowie Mikroduplikationen von DAX1 und DMRT1-Deletionen. Mit der Hypothese einer expressionssteigernden Mutation des DAX1-Promotors wurde ein Modell für die postulierte X-chromosomal vererbte Form des Swyer-Syndroms aufgestellt. Bei dem Nager Ellobius lutescens liegt in beiden Geschlechtern der Karyotyp 17,X vor. Da diese Tiere kein Sry-Gen besitzen, muß ein anderes Gen im männlichen Geschlecht die testisdeterminierende Funktion übernommen haben. Die zwei derzeit bekannten autosomalen Kandidatengene hierfür - Sox9 und Dmrt1 - konnten in dieser Arbeit ausgeschlossen werden. Der Ausschluss der Kandidatengene Sox9 und Dmrt1 liefert indirekte Evidenz für die Existenz mindestens eines weiteren Gens, das bei Ellobius lutescens die testisdeterminierende Funktion ausübt und mit großer Wahrscheinlichkeit eine zentrale Rolle bei der Geschlechtsdeterminierung aller Säugetiere spielt.