Untersuchungen zur geschlechtsabhängigen Transmission und zur mitotischen Instabilität beim fra(X)-Syndrom

Abstract

Das fra(X)-Syndrom ist eine Erbkrankheit, welche mit geistiger Behinderung einhergeht und durch ein stark verlängertes CGG-Repeat im FMR1-Gen verursacht wird. Zwei Aspekte des fra(X)-Syndroms, die mitotische Instabilität(1) und die geschlechtsspezifische Transmission (2), wurden weiter aufgeklärt: (1)Die Methylierung langer Repeatsequenzen korreliert in vivo immer mit einer mitotischen Stabilität der entsprechenden Allele. Hier zeigte sich bei Langzeitproliferation von Somazellhybriden, daß unmethylierte, expandierte menschliche FMR1-Allele mitotisch stabil sein können. Damit wurde die Hypothese widerlegt, daß allein die Methylierung der Faktor ist, welcher expandierte FMR1-Allele stabilisieren kann. (2)Das fra(X)-Syndrom tritt ausschließlich bei mütterlicher Transmission der Vollmutation auf. Selbst betroffene männliche fra(X)-Patienten besitzen in ihren Spermien nur Prämutationen. Der für dieses Phänomen verantwortliche Selektionsmechanismus wurde mittels Langzeitproliferation männlicher Fibroblasten, welche ein Mosaik unmethylierter, unterschiedlich expandierter FMR1-Allele zeigten, dargestellt: Es handelt sich um einen Proliferationsvorteil solcher Zellen, welche FMRP exprimieren und kurze CGG-Repeats besitzen. Diese reicherten sich in der Population an, wohingegen Zellen mit sehr langen CGG-Repeats, d.h. mit stark verminderter oder negativer FMRP-Expression, aus der Population verschwanden. Dieser Proliferationsvorteil bewirkt das Fehlen vollexpandierter Allele in der männlichen Keimbahn und gibt die Erklärung des parentalen Effekts.