Inzidenz und prognostische Bedeutung der EVI1 Überexpression bei der akuten myeloischen Leukämie mit 11q23 Translokation t(11q23)

Abstract

Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden zytogenetischen und molekulargenetischen Alterationen innerhalb der akuten myeloischen Leukämie (AML) spielt sowohl in der Pathogenese als auch klinisch, vor allem für die Wahl individueller Therapieschemata, eine prognostisch entscheidende Rolle. Bei der AML mit t(11q23) gestaltet sich die Risikoeinschätzung und damit verbundene risikoadaptierte Therapie aufgrund der großen Heterogenität innerhalb dieser Subgruppe nach wie vor schwierig. Mehrere Studien konnten eine signifikante Assoziation einer Überexpression des ecotropical viral integration site 1 Gens (EVI1) mit dem Gesamtüberleben aufzeigen. Ziel dieser Arbeit war es die Inzidenz der EVI1-Überexpression sowie deren prognostische Bedeutung an einer großen Kohorte von Patienten mit t(11q23) Translokation zu untersuchen. In die Studie wurden 286 Patienten, bei denen zytogenetisch eine AML mit t(11q23) Translokation vorlag, eingeschlossen. Nach RNA-Extraktion wurde im Anschluss mittels eines PCR-Ansatzes die Messenger-RNA in den komplementären DNA-Strang umgeschrieben. Zum Nachweis der EVI1-Expression wurde ein quantitativer PCR-Ansatz gewählt, wobei das ubiquitär vorhandene PBGD als Referenzgen diente. Die Auswertung der Real-Time PCR zur Messung der relativen EVI1-Expression erfolgte mit der ΔΔCT Methode. Eine Expression oberhalb des Schwellenwertes fand sich bei insgesamt 45,8% der Patientenproben. Mit Hilfe statistischer Verfahren erfolgte im Anschluss an die quantitative Bestimmung der EVI1-Expression eine Korrelation der molekularen Daten mit klinischen Endpunkten, um die prognostische Bedeutung der EVI1-Überexpression zu evaluieren. In univariablen Analysen mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode konnte für alle drei Überlebensendpunkte (Gesamtüberleben, Ereignis-freies Überleben und Rezidiv-freies Überleben) ein signifikant negativer Einfluss der EVI1-Überexpression gezeigt werden: Gesamtüberleben (P = .005), Rezidiv-freies Überleben (P < .001) und Ereignis-freies Überleben (P = .001). Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug in der Gesamtkohorte bei EVI1+-Patienten 16% und bei EVI1--Patienten 43%. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug hierbei 12,3% bei EVI1+ vs. 47,9% bei EVI1-. In Analysen der Postremission bzw. des Ansprechens auf verschiedene Konsolidierungstherapieschemata zeigte sich für alle drei Überlebensendpunkte eine signifikante Überlegenheit der allogenen Stammzelltransplantation nach Erstremission bei Patienten mit EVI1-Überexpression im Vergleich zu anderen Konsolidierungstherapien. Zusammenfassend liefert diese Studie einen wichtigen Beitrag zur Bedeutung der EVI1-Expression in der AML-Subgruppe mit 11q23 Rearrangement. Der Nachweis der Expression von EVI1 erlaubt die Identifizierung von Patienten, die eine signifikant schlechtere Prognose aufweisen als Patienten ohne EVI1-Expression. Dadurch ist eine Verbesserung der Risikostratifizierung von Patienten mit t(11q23) Translokation ermöglicht worden.