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AuthorSaub, Jennydc.contributor.author
Date of accession2018-09-20T14:53:53Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2018-09-20T14:53:53Zdc.date.available
Year of creation2017dc.date.created
Date of first publication2018-09-20dc.date.issued
AbstractDie Ultra-Hochrisiko Chronische lymphatische Leukämie (CLL) definiert eine Gruppe der CLL, welche sich durch einen aggressiven und raschen Krankheitsverlauf auszeichnet. Per definitionem liegt eine Deletion(17p) und/oder eine TP53 Mutation vor oder die Patienten sprechen auf etablierte Standardtherapien nicht an, das heißt sind refraktär oder erleiden ein Rezidiv innerhalb von 24 Monaten. Insgesamt wurden 681 tumorspezifische Copy number Alterations (CNAs) detektiert. Dies entspricht einer durchschnittlichen Anzahl von 6,1 Aberrationen pro Fall. Somit zeigt sich hier eine bisher nicht beschriebene hohe Anzahl an genetischen Veränderungen. Definiert man einen komplexen Karyotyp mit >/= 3 CNAs tragen hier 84 % der Fälle einen komplexen Karyotyp. Zusätzlich fiel eine hohe Anzahl an diskontinuierlichen Läsionen auf. 10 Fälle erfüllten dabei die Kriterien für abgelaufene Chromothripsis. Einen komplexen Karyotyp oder diskontinuierliche Läsionen zeigten auch Fälle ohne TP53 Alteration. Pati-enten mit beeinträchtigter Funktion des TP53 durch Deletion und/oder Mutation verlieren die Funktion, in Folge einer irreparablen DNA Schädigung, eine Apoptose einzuleiten. Diese Funktionsstörung könnte das Versagen der Standardchemotherapie und die Entste-hung komplexer genetischer Veränderungen erklären. Weiterhin unklar sind die Faktoren, respektive Signalwege, welche die Ursache für das Versagen der Standardtherapie oder den aggressiven Krankheitsverlauf bei intaktem TP53 sein könnten. Bereits bei CLL als rekurrent vorbeschriebene genetische Veränderungen wurden bestä-tigt. Eine weitere Eingrenzung der minimal betroffenen Regionen war hier für +(8)(q24.21) möglich. Die hier zusammen mit Daten der CLL8 Kohorte definierte kleinste gemeinsam deletierte Region konzentriert sich ausschließlich auf das Colon Cancer Associated Transcript 1 (CCAT1) und das cancer-associated region long noncoding RNA-5 21 (CASC21), beides nicht kodierende RNAs. CCAT1 hat eine Funktion als Superverstärker auf die MYC Expression. Auch der Promotor des CASC21 interagiert mit dem MYC Promo-tor. Somit könnten Zugewinne der beiden Gene zu erhöhter MYC Expression führen. Die Analyse vorliegender SNP Daten mittels Genomic identification of significant Targets in Cancer (GISTIC) definierte 4 neue Aberrationen: del(3)(p26.1-p25.3), del(3p21.31), del(4)(p15.2-p15.1) und del(9p21.3). In besagten Regionen interessante Gene sind CDKN2A/CDKN2B, RAD18, SETD2, SMC5 und RBPJ. Aufgrund ihrer Funktion als DNA Da-mage Response Gene (RAD18, SETD2, SMC5) und ihrer Funktion in der Regulation des Zellzyklus (CDKN2A/B, RBPJ) könnte ihr Funktionsausfall eine Rolle in der Pathogenese der Ultra Hochrisiko CLL spielen.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandarddc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3dc.rights.uri
KeywordTumorsuppressorgen 53 Mutationdc.subject
KeywordTP53 Mutationdc.subject
KeywordUltra-Hochrisiko Chronisch lymphatische Leukämiedc.subject
Dewey Decimal GroupDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
LCSHP53 antioncogenedc.subject.lcsh
MeSHTumor suppressor protein p53; Geneticsdc.subject.mesh
MeSHLeukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Celldc.subject.mesh
MeSHGenes, p53dc.subject.mesh
TitleHochauflösendes genomisches Profiling mittels Einzel-Nukleotid-Polymorphismus-Array Analysen bei primärer „Hochrisiko“ und refraktärer chronisch lymphatischer Leukämiedc.title
Resource typeDissertationdc.type
Date of acceptance2018-07-19dcterms.dateAccepted
RefereeStilgenbauer, Stephandc.contributor.referee
RefereeGierschik, Peterdc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-9866dc.identifier.doi
PPN1656611368dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-9923-7dc.identifier.urn
GNDChronisch-lymphatische Leukämiedc.subject.gnd
GNDProtein p53dc.subject.gnd
GNDGenmutationdc.subject.gnd
FacultyMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
InstitutionUKU. Klinik für Innere Medizin IIIuulm.affiliationSpecific
InstitutionUKU. Institut für Pharmakologie und Toxikologieuulm.affiliationSpecific
Grantor of degreeMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
CategoryPublikationenuulm.category


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