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AuthorHieber, Marie-Lisadc.contributor.author
Date of accession2018-09-03T14:23:19Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2018-09-03T14:23:19Zdc.date.available
Year of creation2017dc.date.created
Date of first publication2018-09-03dc.date.issued
AbstractMit einer Inzidenz von 3,9/100000 Einwohnern stellt die chronisch lymphathische Leukämie (CLL) die häufigste Leukämieform in Europa und Nordamerika dar. Die Inzidenz steigt mit dem Alter an und das mediane Alter bei Diagnose liegt bei 72 Jahren. Häufig bestehen zu Beginn nur diskrete Symptome, wie Lymphadenopathie, Leistungsminderung, Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust, so dass die Diagnose häufig durch erhöhte Leukozytenzahlen im Routinelabor gestellt wird. Die CLL stellt sich als klinisch sehr heterogene verlaufende Erkrankung dar. Den Verlauf kann man anhand verschiedener Prognosefaktoren abschätzen. Zum einen mittels der klinischen Stadieneinteilung nach Rai und Binet, zum anderen durch laborchemische Parameter (β2-Mikroglobulin-Konzentration, ZAP-70- und CD38-Expression), genetische Parameter (NOTCH1-Mutation, IGHV-Mutationsstatus) und genetischen Aberrationen (11q-, 13q- und 17p-Deletionen). Das Ziel dieser Dissertation ist es, die Bedeutung des TP53-Mutationsstatus als prognostischen Faktor zu bestätigen. Anhand des Patientenkollektivs der CLL11-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) wurde der Einfluss der TP53-Mutation auf Ansprechen und Überleben untersucht. Es wurden 693 DNA-Proben von den eingeschlossenen 781 Patienten mittels AmpliChips auf TP53-Mutationen hin untersucht. Durch die direkte Sequenzierung wurden durch die Chips detektierte Mutationen bestätigt. In dem untersuchten Patientenkollektiv trat die TP53-Mutation mit einer Inzidenz von 9,81% (68/693) auf. Bei 37 von 51 Patienten mit 17p-Deletion lag gleichzeitig eine TP53-Mutation vor (72,55%). Eine alleinige TP53-Mutation kam bei 4,85% vor (30/619). In 84,7% lag die TP53-Mutation in der DNA-Bindungsdomäne des Proteins (Exon 5-8). Patienten mit TP53-Mutation zeigten ein signifikant verkürztes mittleres progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zu Patienten ohne Mutation (11,3 Monate vs. 20,0 Monate, p<0,001). Auch das mediane Gesamtüberleben (OS) war in dieser Gruppe mit 43,6 Monaten verkürzt. Diese wurde bis zum Analysezeitpunkt bei Patienten ohne Mutation nicht erreicht (p<0,001). Die komplette Ansprechrate (CR) war bei Patienten mit TP53-Mutation geringer (5% vs. 19,4%, p<0,001). Patienten mit TP53-Mutation zeigten in dem Therapiearm Obinutuzumab + Chlorambucil (GClb) mit 10,7% die höchste Komplettremissionsrate (vs. 0% bei Riuximab + Chlorambucil (RClb) und Chlorambucil (Clb)). Das längste PFS wurde in dem Therapiearm GClb erreicht. Dies zeigte sich sowohl bei Patienten ohne (32,4 Monate vs. 16,6 Monate bei RClb vs. 11,1 Monate bei Clb, p<0,001), als auch mit (14,5 Monate vs. 10,8 Monate bei RClb vs. 11,0 Monate bei Clb, p= 0,002) TP53-Mutation. Das OS bei Patienten ohne TP53-Mutation wurde in keinem der drei Therapiearme bis zum Analysezeitpunkt erreicht. Bei Patienten mit TP53-Mutation ergab sich im Trend im Therapiearm GClb ein verlängertes Gesamtüberleben welches jedoch nicht statistische Signifikanz erreichtet (43,6 Monate bei GClb vs. 25,6 Monate bei RClb vs. 36,9 Monate bei Clb, p= 0,942). Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass die TP53-Mutation auch bei Patienten mit relevanten Komorbiditäten mit einer schlechten Prognose bei der CLL vergesellschaftet ist und der TP53-Mutationsstatus ein unabhängiger prognostischer Faktor ist. Das Vorliegen einer TP53-Mutation sagt im Gesamtkollektiv ein deutlich schlechteres Therapieansprechen mit einer Chlorambucil-haltigen Therapie voraus. Zur Entscheidung über eine risikoadaptierte Therapie sollte der TP53-Mutationsstatus prätherapeutisch bestimmt werden. Die Kombinationstherapie GClb zeigte in Ansprechraten und Überlebenszeiten bessere Ergebnisse als die Vergleichstherapien RClb und Clb.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandarddc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3dc.rights.uri
KeywordChronisch-lymphatische Leukämiedc.subject
Dewey Decimal GroupDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
MeSHLeukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Celldc.subject.mesh
MeSHLeukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell; Geneticsdc.subject.mesh
MeSHGenes, p53dc.subject.mesh
TitleDie prognostische Bedeutung der TP53-Mutation für Ansprechen und Überleben von CLL-Patienten : Analyse im Rahmen der prospektiven CLL11-Studie (Clb vs. RClb vs. GClb)dc.title
Resource typeDissertationdc.type
Date of acceptance2018-04-19dcterms.dateAccepted
RefereeStilgenbauer, Stephandc.contributor.referee
RefereeBarth, Thomasdc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-9547dc.identifier.doi
PPN1030478236dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-9604-1dc.identifier.urn
GNDChronisch-lymphatische Leukämiedc.subject.gnd
GNDProtein p53dc.subject.gnd
GNDPrognosedc.subject.gnd
FacultyMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
InstitutionUKU. Klinik für Innere Medizin IIIuulm.affiliationSpecific
Grantor of degreeMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
CategoryPublikationenuulm.category


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