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AuthorMadar, Angelikadc.contributor.author
Date of accession2018-06-07T10:10:31Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2018-06-07T10:10:31Zdc.date.available
Year of creation2017dc.date.created
Date of first publication2018-06-07dc.date.issued
AbstractIDH1 (Isocitrate dehydrogenase 1) und IDH2 (Isocitrate dehydrogenase 2) Mutationen stellen rekurrente genetische Alterationen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) dar: Der Anteil an IDH1 und IDH2 Mutationen bei der AML liegt bei 15%-20%. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, an einem großen Kollektiv (n=920) jüngerer AML Patienten (<60 Jahre) Mutationsanalysen der IDH1 und IDH2 Gene durchzuführen und die Daten zum IDH1/2 Mutationsstatus mit weiteren genetischen und klinischen Charakteristika zu korrelieren sowie die prognostische Relevanz der IDH1/2 Mutationen zu evaluieren. Von den 920 untersuchten AML Patienten wiesen insgesamt 147 (16,0%) Patienten eine IDH1 und/oder IDH2 Mutation (IDH1/2) auf. Bei 58 (6,3%) Patienten konnten IDH1 Mutationen nachgewiesen werden; bei 94 (10,2%) Patienten IDH2 Mutationen. Hiervon lag in 5 (0,5%) der Patienten eine Mutation in IDH1 und IDH2 vor. IDH1/2 Mutationen waren signifikant mit einem zytogenetisch normalen Karyotyp und einer Nucleophosmin 1 (NPM1) Mutationen assoziiert. In der vorliegenden Arbeit gab es keinen Effekt der IDH1/2 Mutationen auf den Erfolg der Induktionstherapie und auch nicht auf die Langzeitprognose hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens (relapse free survival, RFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS). Dies gilt sowohl für die Patienten mit unselektierter AML, als auch für die Subgruppe der Patienten mit normalen Karyotyp (cytogenetically normal - (CN)) - AML Patienten. Die wissenschaftliche Datenlage zur Bedeutung der IDH1/2 Mutationen für die Langzeitprognose ist uneinheitlich. Mögliche Gründe für die nicht einheitlichen Ergebnisse des Einflusses von IDH1/2 Mutationen auf das RFS und OS könnten sein, dass unterschiedliche Altersstrukturen der Patientenkollektive herangezogen werden. Zudem sind die bisher vorhandenen Studien zu IDH1/2 retrospektiv durchgeführt worden und stammen aus verschiedenen Populationen (Europa, Asien, USA). Auch die Zytogenetik des Patientenkollektivs (unselektierte AML vs. CN-AML), das Vorhandensein weiterer Mutationen und auch die Lokalisation der Mutation scheint eine wichtige Rolle zu spielen. Des Weiteren werden Patienten häufig nicht innerhalb von kontrollierten klinischen Studien behandelt, was die Aussagen zur prognostischen Signifikanz oft limitiert. Deshalb war es wichtig, weitere Mutationsanalysen des IDH1 und IDH2 Gens an einer großen, homogen behandelten AML-Kohorte durchzuführen und die Mutationsdaten mit den gut dokumentierten klinischen Daten zu korrelieren. Es gibt inzwischen hinreichende Evidenz, dass durch Mutationen in IDH1 und IDH2 die epigenetische Regulation gestört wird. Als Substrat der mutierten Enzyme fungiert nicht mehr Isocitrat, sondern es wird eine Reaktion katalysiert, in der α-Ketoglutarat zu 2-Hyroxyglutarat (2-HG) umgesetzt wird. 2-Hydroxyglutarat fungiert als Inhibitor von α-Ketoglutarat-abhängigen Dioxygenasen, wie z.B. Histon- und DNA-Demethylasen. Folglich kommt es zu einer DNA- und Histon Hypermethylierung. Dies führt zu einer Blockade der Zelldifferenzierung und stellt einen wesentlichen Pathomechanismus bei den IDH1/2-mutierten myeloischen Neoplasien dar. Epigenetische Veränderungen sind potenziell reversibel und daher mögliche Ansatzpunkte neuer molekular zielgerichteter Therapiestrategien. Die Bestimmung des IDH1/2 Mutationsstatus hat daher hohe klinische Relevanz: Es gibt erste vielversprechende Ergebnisse von Phase-I-Studien, welche Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirksamkeit des ersten oralen IDH1 bzw. IDH2-Inhibitors AG-121 bzw. AG-221 bei Patienten mit fortgeschrittenen IDH1/2-mutierten myeloischen Neoplasien untersuchte. Somit stellen IDH1- und IDH2-Inhibitoren eine dringend benötigte Erweiterung des therapeutischen Arsenals für AML Patienten dar.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandarddc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3dc.rights.uri
KeywordAMLdc.subject
KeywordIDH1dc.subject
KeywordIDH2dc.subject
KeywordDHPLCdc.subject
KeywordNPM1dc.subject
KeywordL-Ketoglutaratdc.subject
Keyword2-Hydroxyglutaratdc.subject
Dewey Decimal GroupDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
MeSHLeukemia, myeloid, acutedc.subject.mesh
MeSHIsocitrate dehydrogenasedc.subject.mesh
MeSHChromatography, high pressure liquiddc.subject.mesh
TitleIDH1 und IDH2 Mutationen bei der akuten myeloischen Leukämie des jüngeren Erwachsenen : Analysen zur Inzidenz und klinischen Bedeutungdc.title
Resource typeDissertationdc.type
Date of acceptance2018-05-17dcterms.dateAccepted
RefereePaschka, Peterdc.contributor.referee
RefereeCario, Holgerdc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-6885dc.identifier.doi
PPN1024817660dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-6942-1dc.identifier.urn
GNDAkute myeloische Leukämiedc.subject.gnd
GNDIsocitrat-Dehydrogenasendc.subject.gnd
GNDHPLCdc.subject.gnd
FacultyMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
InstitutionUKU. Klinik für Innere Medizin IIIuulm.affiliationSpecific
InstitutionUKU. Klinik für Kinder- und Jugendmedizinuulm.affiliationSpecific
Grantor of degreeMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
CategoryPublikationenuulm.category
Bibliographyuulmuulm.bibliographie


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