Challenging dementia : cognitive and neural plasticity in early diagnosis and intervention

Abstract

Due to demographic change, the number of patients with dementia continues to increase. Early diagnosis and early treatment or prevention of dementia still present challenges to research and society. Furthermore, underlying biological mechanisms of the disease and its influencing factors remain unclear. This dissertation evaluated a tool for early diagnosis as well as early interventions in the form of training programs. In addition to effects on cognition, underlying biological mechanisms were investigated. Both, the paradigm for early diagnosis and the interventions are based on the concepts of cognitive and neural plasticity. Study 1 dealt with the diagnostic accuracy of a memory Testing-the-Limits (TtL) paradigm for the early diagnosis of Alzheimer's disease (AD). TtL is a dynamic testing approach which measures range and limits of cognitive performance. Therefor the memory TtL paradigm assesses not only baseline performance in a pre-test, but also the maximum performance after the implementation of an encoding strategy in two post-tests. An increase in performance after the application of the strategy is referred to as learning potential or cognitive plasticity. Cognitive plasticity was diminished in patients with beginning AD in contrast to healthy older adults. This resulted in larger performance differences between AD patients and controls in the post-tests. By means of receiver operating characteristic analyses cutoff scores for AD diagnosis were obtained and the diagnostic accuracy was evaluated. The post-tests were able to differentiate between patients with AD and controls with high sensitivity and specificity. This was also the case when only patients with beginning AD were considered, demonstrating the utility of this paradigm for the early diagnosis of AD. With respect to prevention and intervention strategies, previous studies indicated that cognitive and physical activities may increase cognitive and neural plasticity. In study 2, the effectiveness of two 10-week, specifically designed cognitive and physical training programs to improve cognitive performance was investigated. The effect of training was then compared to the influence of unspecific regular leisure activities, which the participants had previously performed. The sample consisted of older adults with memory problems as a risk group for AD. The two training groups showed no significant improvements in cognition in comparison to a waitlist control group. However the number of regular leisure activities was significantly associated with changes in cognition within the same sample and time period. These results indicate that moderating factors exist which differ between activities as part of an active lifestyle and those as part of training programs and influence the outcome on cognition. In the same sample, study 3 examined biological mechanisms underlying the effects of training as well as of psychosocial stress and cognitive, physical and social activities as risk and protective factors for dementia, respectively. In addition to serum concentrations of the neuroplasticity marker brain-derived neurotrophic factor (BDNF), the myokine irisin and metabolites of the kynurenine pathway were investigated. Both have recently been associated with positive effects of exercise in animal studies and linked to changes in BDNF. In study 3, irisin and metabolites of the kynurenine pathway were associated with BDNF concentrations and cognitive performance on the one hand, and with the number of critical life events on the other hand. In contrast to its association with cognition (study 2), the number of leisure activities was not related to the biomarker concentrations; however, serum levels of BDNF and of the metabolite 3-hydroxykynurenine changed in response to the 10-week training interventions. Different aspects of activity may thus influence changes on the biological and the cognitive level. Finally, study 4 discussed factors which may be decisive for the efficacy of prevention and intervention programs for dementia in a review article. Thereby a focus was laid on aspects of novelty and variability of tasks. Considering advantages of process-based cognitive training and so-called novelty interventions, a synergistic approach was developed which combines aspects of both. This approach was named process-based novelty intervention and was applied in a game-based training intervention. The participants played a variety of games which targeted executive functions, with novel games in each session. Thereby, the intervention group showed improvements in executive control in comparison to a control group. In addition, the possibility to combine physical exercise with cognitive challenges through novel tasks was also discussed. This dissertation shows that the measurement of cognitive plasticity with the TtL approach is useful to detect dementia with high accuracy. Furthermore, it demonstrates that cognitive plasticity can be fostered by cognitive, social and physical activity. However, certain aspects of activity seem to moderate the effectiveness to improve cognition. These may be incorporated in activities as part of an active lifestyle, but insufficiently considered in existing cognitive or physical training programs. Variability and novelty of activities may constitute some of these aspects. Finally, the work shows that in addition to the well-known neuroplasticity marker BDNF, irisin and the kynurenine pathway may also play an important role in the etiology of dementia and the effects of risk and protective factors.

Aufgrund des demographischen Wandels nimmt die Anzahl der Demenzerkrankungen stetig zu. Noch immer stellen Frühdiagnose und Prävention bzw. Behandlung von Demenz sowie die Erforschung zugrundeliegender biologischer Mechanismen Herausforderungen dar. In dieser Dissertation wurden ein Instrument zur Frühdiagnostik und die Wirkung von Trainingsprogrammen zur Frühintervention evaluiert. Neben kognitiven Auswirkungen wurden dabei auch zugrundeliegende biologische Mechanismen untersucht. Dazu wurden in dieser Arbeit die Konzepte der kognitiven und neuronalen Plastizität herangezogen. Studie 1 untersuchte die diagnostische Genauigkeit eines Testing-the-Limits (TtL)-Paradigmas zur Frühdiagnose der Alzheimer Demenz (AD). TtL ist ein dynamisches Testverfahren das Breite und Grenzen der kognitiven Leistung misst. Dafür erfasst das untersuchte Gedächtnis-TtL-Paradigma neben der bestehenden Leistung in einem Prä-Test auch die maximale Leistung nach Hinzuziehen einer optimierenden Enkodierungsstrategie in zwei Post-Tests. Ein Leistungszuwachs nach Anwendung der Strategie wird als Lernpotential oder kognitive Plastizität bezeichnet. Im Gegensatz zu gesunden älteren Erwachsenen zeigten Patienten mit AD eine eingeschränkte kognitive Plastizität, was zu größeren Unterschieden zwischen Patienten und Kontrollen in den Post-Test führte. Mit Hilfe von Receiver-Operating-Characteristic-Analysen wurden Cutoff-Werte für die AD-Diagnose und die diagnostische Genauigkeit bestimmt. Die Post-Tests trennten AD-Patienten von Kontrollen mit hoher Sensitivität und Spezifität, auch wenn ausschließlich Patienten mit beginnender AD berücksichtigt wurden, was den Nutzen dieses Paradigmas für die Frühdiagnose verdeutlicht. Hinsichtlich Präventions- und Interventionsstrategien, wiesen Studien darauf hin, dass kognitive und physische Aktivitäten die kognitive und neuronale Plastizität steigern könnten. In Studie 2 wurde die Effektivität eines 10-wöchigen, spezifischen, kognitiven bzw. physischen Trainingsprogramms zur Steigerung der Kognition bei älteren Erwachsenen mit Gedächtnisproblemen als Demenzrisikogruppe untersucht. Der Trainingseffekt wurde anschließend mit dem Einfluss bisheriger, regelmäßiger Freizeitaktivitäten verglichen. Es ergaben sich keine signifikanten kognitiven Verbesserungen in den Trainingsgruppen im Vergleich zur Warte-Kontrollgruppe. Hingegen zeigten sich signifikante Zusammenhänge zwischen der Anzahl an Freizeitaktivitäten und dem Verlauf der kognitiven Leistung in derselben Stichprobe im gleichen Studienzeitraum. Diese Ergebnisse deuten auf moderierende Faktoren hin, die in den Aktivitäten als Teil des Lebensstils und jenen innerhalb der Trainings unterschiedlich berücksichtigt sind und die Effekte auf Kognition beeinflussen könnten. Studie 3 beleuchtete in dieser Stichprobe biologische Mechanismen, die der Wirkung von traumatischem Stress und kognitiven, körperlichen und sozialen Aktivitäten als Risiko- bzw. Schutzfaktoren von Demenz sowie Trainingseffekten zugrunde liegen könnten. Hierbei wurden neben dem Neuroplastizitätsmarker brain-derived neurotrophic factor (BDNF) auch das Myokin Irisin und Metabolite des Kynurenin-Stoffwechsels im Serum untersucht, die jeweils kürzlich in Tierstudien mit positiven Auswirkungen von Bewegung und BDNF in Verbindung gebracht wurden. Es zeigten sich sowohl Zusammenhänge von Irisin und Metaboliten des Kynurenin-Pfads mit BDNF und der kognitiven Leistung, als auch mit der Anzahl kritischer Lebensereignisse. Im Unterschied zu den Zusammenhängen mit Kognition (Studie 2), waren die Freizeitaktivitäten nicht mit Veränderungen der Biomarker verbunden; dagegen zeigten sich Änderungen in den Konzentrationen von BDNF und dem Metabolit 3-Hydroxykynurenin nach den beiden 10-wöchigen Trainings. Unterschiedliche Aspekte von Aktivität könnten daher Veränderungen auf biologischer und kognitiver Ebene beeinflussen. In Studie 4 wurde schließlich in Form einer Übersichtsarbeit mögliche Faktoren für die Wirksamkeit von Präventions- und Interventionsprogrammen für Demenz diskutiert, mit Fokus auf Aspekten der Neuartigkeit („Novelty“) und Variabilität. In Anbetracht jeweiliger Vorteile prozessbasierten kognitiven Trainings und sogenannter Novelty-Interventionen wurde ein synergistischer Ansatz abgeleitet, der Aspekte beider Interventionen vereint. Dieser Ansatz wurde prozessbasierte Novelty-Intervention genannt und in einer spielebasierten Trainingsintervention angewendet. Die Teilnehmer spielten eine Auswahl unterschiedlicher Spiele, die Exekutivfunktionen ansprechen, mit einem neuen Spiel in jeder Trainingseinheit. Dabei verbesserte sich die Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe in den Exekutivfunktionen. Zudem wurde in dieser Arbeit die Möglichkeit einer Kombination von physischem Training mit kognitiven Herausforderungen durch neue Aktivitäten diskutiert. Die Arbeit zeigt, dass die Erfassung kognitiver Plastizität mithilfe des TtL-Ansatzes zu einer hohen Genauigkeit in der Demenzdiagnose führt. Weiter zeigt sie, dass kognitive, soziale und körperliche Aktivität die kognitive und neuronale Plastizität fördern kann. Allerdings scheinen bestimmte Aspekte von Aktivität die Effektivität zu beeinflussen. Diese sind vermutlich in den Aktivitäten als Teil des Lebensstils vorhanden, in bestehenden kognitiven oder physischen Trainingsprogrammen jedoch noch zu wenig berücksichtigt. Neuartigkeit und Abwechslung von Aktivitäten könnten solche Faktoren darstellen. Schließlich zeigt die Arbeit, dass neben BDNF auch Irisin und der Kynurenin-Stoffwechsel eine Rolle in der Ätiologie der Demenz und der Wirkung von Schutz-und Risikofaktoren spielen könnten.