BRAF V600 Mutationen in spindelzelligen und desmoplastischen Melanomen

Abstract

Spindelzell- und desmoplastische Melanome (SDM) sind seltene, aber klar definierte Subtypen des Malignen Melanoms. Sie unterscheiden sich von diesem in klinischen, histologischen wie auch prognostischen Merkmalen. Über die BRAF Mutationsfrequenz innerhalb dieser seltenen Melanom-Subtypen ist bis heute wenig bekannt.

Ziel dieser Studie waren zum einen die Bestimmung der Mutationsfrequenz von BRAF V600 Mutationen innerhalb einer großen Kohorte SDM und zum anderen der anschließende Vergleich mit Mutationsfrequenzen, die bis dato in Vorgängerstudien beschrieben wurden. Desweiteren sollten die Mutationsfrequenzen in SDM mit den Mutationsfrequenzen innerhalb herkömmlicher Melanome verglichen werden.

In Zusammenarbeit mit der Columbia University, New York City, und der Washington University, St. Louis, wurden geeignete Fälle ausgewählt und im Falle der Verfügbarkeit einer definierten Menge an Tumorgewebe in diese Studie integriert. Zur Analyse wurden das Tumormaterial mikrodisseziert oder ausgestanzt, die DNA extrahiert und mittels Pyrosequenzierung auf das Vorhandensein von BRAF V600 Mutationen überprüft. Zur Validierung wurde die Sanger-Sequenzierungsmethode verwendet. Die detektierte BRAF Mutationsfrequenz innerhalb SDM wurde im Anschluss mit den in der Literatur beschriebenen SDM Mutationsfrequenzen und den Frequenzen innerhalb herkömmlicher Melanome aus dem Datensatz der COSMIC Datenplattform verglichen.

Bei der BRAF Analyse von 50 SDM zeigten sich insgesamt fünf V600 Mutationen (10%). Demnach ist die BRAF Mutationsfrequenz in SDM signifikant niedriger als bisher in konventionellen Melanomen beobachtet (n=5084/11291; ~45%; p < 0,001). Hervorzuheben ist, dass drei der als mutiert detektierten Fälle BRAF V600K Missense-Mutationen aufwiesen. In der Literatur wurde Patienten mit konventionellen Melanomen und dem Mutationssubtyp V600K ein klinisch aggressiverer Krankheitsverlauf zugeschrieben. Vergleichsweise präsentierten sich in dieser Studie die drei Patienten mit BRAF V600K Mutationen in einem bereits Metastasen-bildenden Krankheitsstadium.

Die Mutationsfrequenz von 10% und die hier detektierten BRAF V600 Mutationssubtypen in Spindelzell- und desmoplastischen Melanomen argumentieren für die Erweiterung der Diagnostik um molekularen Untersuchungsmethoden im Falle der Diagnosestellung eines dieser seltenen Melanom-Subtypen.