Inzidenz und prognostische Relevanz von ASXL2 Mutationen bei der akuten myeloischen Leukämie mit t(8;21)(q22;q22.1) im Erwachsenenalter

Abstract

ASXL2 auf Chromosom 2p23.3 kodiert für ein epigenetisches Protein, das über Histon-Modifikation die Transkription bestimmter Gene kontext-spezifisch regulieren kann. Über die biologische Funktionsweise in benigner und maligner Hämatopoese sind bisher nur wenige Details bekannt. In einer ersten Studie wurde eine hohe Inzidenz (ca. 23%) von ASXL2 Mutationen in einer Kohorte von pädiatrischen und adulten Patienten mit t(8;21)(q22;q22.1)-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML) berichtet. Ziel dieser Arbeit war die Analyse der Häufigkeit und prognostischen Relevanz von ASXL2 Mutationen in einer klinisch gut definierten, großen (n=204) Kohorte intensiv-therapierter erwachsener Patienten mit t(8;21)-positiver AML im Kontext anderer klinisch und genetisch relevanter Faktoren. Mittels Sanger Sequenzierung konnten 35 ASXL2 Mutationen bei 34 (16,7%) Patienten detektiert werden. Alle Mutationen (Frameshift, n=34, Nonsense, n=1) führten zu einem trunkierten Protein mit Verlust der C-terminalen Plant Homeodomäne. Zum Zeitpunkt der Diagnose gab es keine Unterschiede zwischen ASXL2 mutierten und ASXL2 Wildtyp Patienten hinsichtlich Geschlecht, Leukozyten, Hämoglobin, Thrombozyten und Laktatdehydrogenase sowie Blasten in peripherem Blut und Knochenmark. Im Hinblick auf sekundäre chromosomale Aberrationen zeigten ASXL2 Mutationen eine signifikante Assoziation mit einer del(9q) (p=0,006), traten jedoch niemals zusammen mit einer Trisomie 8 auf. Auch fanden sich keine Assoziationen von ASXL2 Mutationen mit anderen Genmutationen (KIT, RAS, FLT3-ITD (Interne Tandemduplikation)/-TKD (Tyrosinkinasedomäne)). Hinsichtlich des Therapieansprechens in Abhängigkeit des ASXL2 Mutationsstatus zeigten sich keine Unterschiede in der CR (komplette Remission) Rate nach Induktionstherapie zwischen ASXL2 mutierten (94%) und ASXL2 Wildtyp (92%) Patienten. Darüber hinaus hatten ASXL2 Mutationen keinen Einfluss auf die klinischen Endpunkte ereignisfreies Überleben, kumulative Rezidivinzidenz, rezidivfreies Überleben und Gesamtüberleben. Zusammenfassend konnten wir in unseren Analysen bestätigen, dass ASXL2 Mutationen bei der t(8;21)-positiven AML neben KIT und NRAS die häufigsten Genmutationen darstellen. Basierend auf unseren Analysen erlaubt der ASXL2 Mutationsstatus keine weitere Risikostratifikation bei der t(8;21)-positiven AML. Die hohe Inzidenz und Exklusivität der ASXL2 Mutationen bei der AML mit t(8;21) suggerieren – unterstützt durch erste funktionelle Daten – eine Rolle dieser Mutationen als kooperierende Läsion in der Leukämogenese der t(8;21)-positiven AML und bilden daher die Basis für weitere funktionelle Studien.