Untersuchung der mitochondrialen Funktion von primären hippocampalen Neuronen der Maus bei Überexpression von Alzheimer-relevanten Proteinen

Erstveröffentlichung
2023-03-30Authors
Niederschweiberer, Moritz
Referee
von Arnim, ChristineFischer-Posovszky, Pamela
Dodel, Richard
Dissertation
Faculties
Medizinische FakultätInstitutions
UKU. Klinik für NeurologieUKU. Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Abstract
Mitochondriale Veränderungen in Neuronen stellen einen der frühesten Marker der Alzheimer Erkrankung dar und werden verdächtigt, ursächlich mit Zelltod und dem Untergang von Synapsen in Zusammenhang zu stehen. Genaue Mechanismen der selektiven Vulnerabilität von verschiedenen Neuronen- und Mitochondrienpopulation sind allerdings bislang noch schlecht verstanden. Mein Ziel war es, in einem Model mit erhaltener Neurokonnektivität auf der Basis von primären hippocampalen Neuronen die Auswirkungen einer Überexpression der Proteine Beta-Sekretase-1, Amyloid-Precursor-Protein (APP) und der schwedischen Mutation des APP (APPswe) auf die mitochondriale Funktion im Kontext der Alzheimer Erkrankung zu erforschen. Dabei konnte ich zeigen, dass die mitochondriale Kapazität der Neurone durch zweifache Aβ-Level nur geringfügig beeinträchtigt wird. Die Überexpression von APPswe und geringer auch APP führten jedoch zu einer verminderten mitochondrialen Funktion. Dies kann auf eine Aβ- vermittelte mitochondriale Toxizität in der Alzheimer Erkrankung hindeuten. Im zweiten Teil meiner Arbeit ergänzte ich die hochsensitive Nicotinamidadenindinukleotid Fluoreszenz-Lifetime-Imaging (NADH FLIM) Messung durch pH Mikroskopie, sowie durch die Modulation der Atmungskette durch Gabe von Antimycin A, einem Atmungsketteninhibitor. Insgesamt konnte ich so das pH korrigierte metabolische Delta berechnen, mithilfe dessen sich die mitochondriale Atmung subzellulär darstellen lässt. In Bezug auf mein Alzheimer-Modell fand ich eine deutliche Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmung der Neurone unter APPswe -Überexpression, wobei sich die Dendriten als besonders schwer betroffen darstellten. Dies unterstreicht die Sensitivität und Stärke von NADH pH Imaging in Verbindung mit dem metabolischen Delta bei der Aufdeckung des subzellulären Energiemetabolismus. Zusammenfassend stellen meine Ergebnisse eine umfangreiche metabolische Charakterisierung eines neuronalen Alzheimer-Modells dar. Meine Weiterentwicklung von NADH FLIM ist ein nützliches Werkzeug, um mitochondriale Funktion subzellulär darzustellen und Mechanismen der selektiven Vulnerabilität in neurodegenerativen Erkrankungen weiter zu erforschen.
Date created
2022
Subject headings
[GND]: Alzheimerkrankheit | Hippocampus | Maus | Mitochondrium[MeSH]: Alzheimer disease | Hippocampus | Mice | Mitochondria
[Free subject headings]: Bioenergetik | Mitochondriale Dysfunktion | Amyloid Beta | NADH FLIM | Redox | Alzheimer-Erkrankung
[DDC subject group]: DDC 610 / Medicine & health
Metadata
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Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.18725/OPARU-48014
Niederschweiberer, Moritz (2023): Untersuchung der mitochondrialen Funktion von primären hippocampalen Neuronen der Maus bei Überexpression von Alzheimer-relevanten Proteinen. Open Access Repositorium der Universität Ulm und Technischen Hochschule Ulm. Dissertation. http://dx.doi.org/10.18725/OPARU-48014
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