Inzidenz von ASXL1 Mutationen und deren prognostische Bedeutung bei akuter myeloischer Leukämie von über 60-jährigen Patienten

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Inzidenz und prognostische Relevanz von ASXL1 Mutationen mit besonderem Fokus auf ältere AML Patienten (>60 Jahre) zu bestimmen. Es wurden 732 Patienten, die alle intensiv in zwei Therapiestudien (AML HD98B, AMLSG 06-04) der Deutsch-Österreichischen AML Studiengruppe (AMLSG) behandelt wurden, mittels GeneScan auf das Vorliegen einer ASXL1 Mutation (Exon 12) untersucht und die Mutationen dann mittels Sequenzierung nach Sanger verifiziert. Die Inzidenz von ASXL1 Mutationen lag bei 11%. ASXL1 Mutationen traten signifikant häufiger bei Patienten mit sekundärer AML (sAML) auf. Diese Beobachtung unterstützt die propagierte Hypothese, dass ASXL1 Mutationen ein frühes Ereignis im Prozess der Leukämogenese darstellen und bei einer vorbestehenden hämatologischen Neoplasie das Risiko für den Progress in eine AML erhöhen können. Auf molekularer Ebene zeigte sich eine Korrelation von ASXL1- mit RUNX1 Mutationen, während zu Mutationen in den Genen NPM1 oder FLT3 ein inverser Zusammenhang bestand. Patienten mit einer ASXL1 Mutation erreichten seltener eine komplette Remission (CR), hatten ein kürzeres ereignisfreies Überleben (EFS), rezidivfreies Überleben und Gesamtüberleben (OS). Aufgrund der signifikanten Korrelation von ASXL1- und RUNX1 Mutationen wurden die Daten explorativ bezüglich der prognostischen Wertigkeit des kombinierten ASXL1/RUNX1 Genotypes ausgewertet. Patienten mit dem Genotyp ASXL1mut und/oder RUNX1mut hatten eine signifikant niedrigere CR-Rate sowie ein kürzeres EFS und OS als Patienten mit allen anderen ASXL1/RUNX1 Genotypkombinationen. Zusammenfassend konnte durch die vorliegende Arbeit bestätigt werden, dass die Inzidenz der ASXL1 Mutationen bei älteren AML Patienten ansteigt. Im Falle einer ASXL1 Mutation sprechen ältere Patienten selbst bei gutem Allgemeinzustand und ohne Komorbiditäten schlechter auf eine konventionelle intensive Chemotherapie an und ihre Langzeitprognose ist ungünstiger, vor allem wenn die ASXL1 Mutationen zusammen mit RUNX1 Mutationen auftreten. Für diese molekular definierte ungünstige AML Subgruppe benötigen wir daher dringend neuartige Therapieansätze.