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AuthorLiebenehm, Sophiedc.contributor.author
Date of accession2017-11-29T13:07:00Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2017-11-29T13:07:00Zdc.date.available
Year of creation2016dc.date.created
Date of first publication2017-11-29dc.date.issued
AbstractSerum Response Factor (SRF) kontrolliert als Transkriptionsfaktor wichtige Prozesse im Zentralnervensystem (ZNS), darunter die neuronale Migration, axonales Wachstum und synaptische Plastizität sowie die Myelinisierung im Rahmen der Hirnentwicklung. Der Einfluss von SRF auf das Myelin im adulten Mausgehirn sowie seine Rolle bei pathologischen Prozessen wie der Demyelinisierung ist bis jetzt noch weitgehend unbekannt. Um zu untersuchen, welche Auswirkungen SRF unter physiologischen Bedingungen auf die Erhaltung der Myelinscheide hat, wurden junge, adulte Mäuse mit einer selektiv in Vorderhirnneuronen induzierbaren Srf-Deletion verwendet. Die erhobenen Daten sprechen dafür, dass unter physiologischen Bedingungen neuronales SRF für die Erhaltung der Myelinscheide im bereits myelinisierten Mausgehirn nicht benötigt wird. Auch die Größe der verschiedenen zerebralen Zellpopulationen ist bei fehlendem neuronalen SRF nicht verändert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass unter pathologischen Bedingungen, genauer bei De- und Remyelinisierungsprozessen, SRF jedoch eine zentrale Rolle spielt: Zur Induktion einer reversiblen Demyelinisierung wurde als gut untersuchtes Mausmodell für multiple Sklerose (MS) das Cuprizon-Modell verwendet. Hierbei wurde oben genannten Mäusen Cuprizon gefüttert, was zu einer toxisch-bedingten Demyelinisierung führt, die im Corpus callosum (CC) nach fünf Wochen ihr Maximum erreicht; nach Beendigung der Cuprizongabe kommt es zu einer spontanen Remyelinisierung. Wildtyp-Mäuse zeigten nach fünfwöchiger Cuprizongabe wie erwartet eine fast vollständige Demyelinisierung des CC sowie eine starke Rekrutierung von Astrozyten und Microglia zum Ort der Läsion. Bei fehlendem neuronalen SRF wurde dagegen nach fünfwöchiger Cuprizongabe ein stärkeres Myelinsignal als bei Wildtyptieren beobachtet, das Ausmaß von Microgliose und Astrozytose war verringert. Verschiedene Studien konnten bereits zeigen, dass die Rekrutierung von Microglia und Astrozyten für den Abtransport zerstörter Myelinscheiden verantwortlich ist. Die Expression von Chemokinen wie Ccl2, Ccl3 und Ccl5, die mit der Rekrutierung und Aktivierung von Microglia und Astrozyten in Verbindung gebracht werden, stieg im Rahmen der Cuprizon-induzierten Neuroinflammation im Wildtyp stark an, bei SRF- Defizienz zeigte sich jedoch eine deutlich geringere Gen-Induktion. Auf Grund dieser Beobachtungen kann als Ursache der gestörten Demyelinisierung bei fehlender neuronaler Srf-Expression eine eingeschränkte Entzündungsreaktion mit verminderter Beseitigung zerstörter Myelinscheiden angenommen werden. Die Zahl der Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (Oligodendrocyte precursor cells, OPC), die gegen Ende der Demyelinisierungsphase beim Wildtyp in großer Menge auftraten, war bei SRF-Defizienz eklatant vermindert, ebenso zeigte sich hier eine verzögerte Remyelinisierung. Zusammengenommen lassen diese Beobachtungen den Schluss zu, dass neuronales SRF über parakrine Mechanismen die Induktion der Entzündungsantwort beeinflusst und die De- und Remyelinisierung im Mausmodell der MS fördert. Damit liefert diese Arbeit neue Hinweise darauf, dass Neurone die De- und Remyelinisierung ihrer Axone selbst (mit)regulieren können. Bei der Analyse der SRF-Menge in Gehirnschnitten verstorbener MS-Patienten zeigte sich in chronisch-aktiven Läsionen ein vermindertes SRF-Signal in der grauen und der weißen Substanz, was auf eine potenzielle Rolle von SRF bei der Pathogenese und Krankheitsprogression der MS hindeuten könnte und die Notwendigkeit der Entwicklung neuroprotektiver Medikamente unterstreicht.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandarddc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3dc.rights.uri
KeywordCuprizondc.subject
KeywordOligodendrozytendc.subject
Dewey Decimal GroupDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
MeSHMultiple sclerosisdc.subject.mesh
MeSHDemyelinating diseasesdc.subject.mesh
MeSHCuprizonedc.subject.mesh
TitleDie Rolle des Tanskriptionsfaktors Serum Response Factor bei der De- und Remyelinisierung im Mausmodell der multiplen Sklerosedc.title
Resource typeDissertationdc.type
Date of acceptance2017-10-19dcterms.dateAccepted
RefereeKnöll, Bernddc.contributor.referee
RefereeBöckers, Tobiasdc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-4555dc.identifier.doi
PPN1007627190dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-4594-7dc.identifier.urn
GNDMultiple Sklerosedc.subject.gnd
GNDOligodendrocytdc.subject.gnd
GNDMyelindc.subject.gnd
GNDRemyelinisierungdc.subject.gnd
GNDSerum Response Factordc.subject.gnd
FacultyMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
InstitutionInstitut für Physiologische Chemieuulm.affiliationSpecific
InstitutionInstitut für Anatomie und Zellbiologieuulm.affiliationSpecific
Shelfmark print versionW: W-H 15.332uulm.shelfmark
Grantor of degreeMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
TypeErstveröffentlichunguulm.veroeffentlichung
CategoryPublikationenuulm.category
Bibliographyuulmuulm.bibliographie


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