Epigenetik der malignen Hyperthermie

Abstract

Die maligne Hyperthermie ist eine pharmakogenetische Erkrankung, die einem autosomal dominanten Erbgang folgt. Die Mutationen basieren auf spezifischen Proteinveränderungen des RYR1 und in wenigen Fällen auch des CaV1.1 der Skelettmuskelzelle beim Menschen. Daraus resultiert ein veränderter Calciumstoffwechsel, was die pathophysiologische Grundlage der Erkrankung ist. Dieser zieht eine Reihe von molekularen Zellveränderungen mit sich. Verschiedenste Beobachtungen der letzten Jahre der MH-Forschung zeigen, dass es sich bei der MH nicht um ein homogenes Krankheitsbild handelt und dass es trotz der autosomal dominanten Vererbung Hinweise für eine Geschlechter- und Alterspräferenz gibt. Ziel der Arbeit war es epigenetische Faktoren zu identifizieren, die mit dem Krankheitsbild in Verbindung stehen und die Inkongruenz zwischen Genotyp und Phänotyp erklären. Mithilfe von gesammelten Daten einer europaweiten Multizentrumstudie, Ergebnissen des In vitro Kontrakturtests (IVCT), sowie mit Hilfe einer Fettmessungsanalyse und einem medizinischen Fragebogen konnten einige signifikante Unterschiede zwischen Erkrankten und Nicht-Erkrankten herausgearbeitet werden. Bei der Auswertung der MH-Krisen in der Multizentrumstudie waren signifikant mehr Männer als Frauen (70 % vs. 30 % ; p<0,001) betroffen. 45% aller MH-Krisen betrafen Patienten vor dem 10. Lebensjahr (p<0,001). Bei der Auswertung der IVCT-Studie zeigten signifikant mehr männliche als weiblichen Patienten einen positiven IVCT (58,4 % vs. 38,3 %, p<0,01). Die MH-disponierten männlichen Patienten wiesen signifikant höhere Ruhe-Kreatininwerte (Mdn: 142,50 U/I vs. 73,00 U/I ; p<0,05), einen höheren BMI-Index (Mdn: 25,25 kg/m2 vs. 24,22 kg/m2) sowie in der bioelektrischen Impedanzanalyse niedrigere Resistanzwerte (Mdn: 476,50 Ohm vs. 556,00 Ohm ; p<0,05) als ihr Kontrollen auf. Gemäß der durchgeführten Fragebogenanalyse betrieben tendenziell mehr MH-Disponierte überdurchschnittlich viel Sport (23,0 % vs. 13,7 % ; p>0,05) und litten häufiger an einer hyperthyreoten Stoffwechselstörung (4,4 % vs. 1,1 % ; p>0,05) im Vergleich zur Kontrollgruppe, wobei beide Beobachtungen das Signifikanzniveau nicht erreichten. Möglicherweise können Testosteron bei Männern und Heranwachsenden sowie Wachstumshormone bei Kindern und Jugendlichen über verschiedenste molekulare Mechanismen den Calciumstoffwechsel der Skelettmuskelzelle aktivieren und die bereits gestörte Stoffwechselsituation bei Vorliegen einer MH negativ beeinflussen, während Estrogene zellprotektive Funktionen ausüben. Die anthropometrischen Messunterschiede erklären sich wahrscheinlich durch langfristige MH-spezifische Veränderungen in der Muskel- und Fettverteilung basierend auf einem entkoppelten Calciumstoffwechsel. Zusammenfassend wird deutlich, dass nicht nur die bloße Genmutation, sondern dass das komplizierte Zusammenspiel zwischen verändertem Zellstoffwechsel, hormoneller Regulierung und Folgen dieser pathophysiologischen Stoffwechselvorgänge für den speziellen Phänotyp der MH entscheidend sind.