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AuthorSchmauder, Kristinadc.contributor.author
Date of accession2017-07-31T14:41:35Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2017-07-31T14:41:35Zdc.date.available
Year of creation2017dc.date.created
Date of first publication2017-07-31dc.date.issued
AbstractDie Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine innerhalb von wenigen Jahren fatal verlaufende Motoneuronerkrankung mit bisher sehr begrenzten pharmakotherapeutischen Maßnahmen. Erst kürzlich wurde für die Therapie der Multiplen Sklerose, einer ebenfalls neurodegenerativen Erkrankung, mit der Zulassung von Dimethylfumarat (DMF) aus der Gruppe der Fumarsäureester (FAE), ein neuer medikamentöser Ansatz gefunden, der über die Beeinflussung verschiedener Ansatzpunkte neuroprotektive Eigenschaften an den Tag legt. Neben der Induktion des antioxidativen Transkriptionsfaktors Nrf2 (Nukleärer Faktor (erythroid-derived 2)-like 2) bewirken FAE eine Stabilisierung des Hypoxie- induzierten Faktors 1α (HIF-1α), der in Zellen über die Expressionssteigerung des Wachstumsfaktors VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) vaskulogen und über die Induktion verschiedener Enzyme den Zellstoffwechsel auf Glykolyse ausrichtet. Neben diesen beiden Signalkaskaden, die in verschiedener Art und Weise pathomechanistisch mit der ALS in Verbindung gebracht werden, fokussiert sich die ALS-Forschung zunehmend auf die Untersuchung des Oligodendrozyten-Neuronen-Laktat-Shuttles. Dabei handelt es sich um ein Modell für die metabolische Versorgung von Neuronen über einen Laktattransfer aus Oligodendrozyten, das bei der ALS an verschiedenen Stellen gestört zu sein scheint. In Bezug auf das Laktatshuttle wurde bisher nicht untersucht, ob über FAE eine Steigerung der Transportkapazität erreicht werden kann. In dieser Arbeit wurden die Oligodendrozytenzelllinie OLN-93 und primäre Oligodendrozytenvorläuferzellen (OPCs) aus Mäusepräparationen mit den FAE- Derivaten Dimethylfumarat (DMF) und Monomethylfumarat (MMF) stimuliert und verschiedene Stationen der Signalwege von Nrf2, HIF-1α und des Oligodendrozyten-Neuronen-Laktatshuttles auf Funktionalität untersucht. Um die Verbindung zur ALS herzustellen, führten wir zusätzlich Experimente mit OPCs aus dem transgenen ALS-Mausmodell mSOD1(G93A) durch, um auch das Ansprechen dieser mutierten Zellen auf FAE zu testen. Die drei Haupthypothesen dieser Arbeit lauteten dabei: (I) FAE stabilisieren HIF-1α in OPCs und der Zelllinie OLN-93 (II) FAE induzieren Nrf2 in OPCs und der Zelllinie OLN-93 (III) FAE steigern die Laktatproduktion in OPCs und der Zelllinie OLN-93 73. Sowohl für die Zelllinie OLN-93 als auch für OPCs aus Wildtyptieren und transgenen SOD1-Mäusen konnten wir diese Hypothesen bestätigen. Damit wirkt FAE in den untersuchten Oligodendrozyten in vitro in dreifacher Weise neuroprotektiv: erstens über die Induktion des neuroprotektiven Transkriptionsfaktors Nrf2, zweitens über die Expressionssteigerung des neuroprotektiven Wachstumsfaktors VEGF und drittens über die Überproduktion des neuroprotektiven Nährstoffs Laktat. Mit diesen Ergebnissen der Oligodendrozytenreaktion auf FAE können wir neue Erkenntnisse zur Einschätzung von DMF als ALS-Therapeutikum liefern. Gerade da Oligodendrozyten und ihre Vorläufer mehr und mehr mit der Entstehung einer ALS in Verbindung gebracht werden, erscheint es sinnvoll, die Dysfunktionen dieser Zellen mit therapeutischen Mitteln gezielt zu überwinden. Wie wir zeigen konnten, besitzen FAE dazu das Potenzial. Aus diesem Grund sollten sie zukünftig als pharmakotherapeutischer Ansatz für die ALS-Therapie in Betracht gezogen werden.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandard (ohne Print-on-Demand)dc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_opod_v1dc.rights.uri
KeywordAmyotrophe Lateralsklerosedc.subject
KeywordFumarsäureesterdc.subject
KeywordHIF-1αdc.subject
KeywordNrf2dc.subject
Dewey Decimal GroupDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
MeSHAmyotrophic lateral sclerosis; Geneticsdc.subject.mesh
MeSHOligodendrogliadc.subject.mesh
TitleMechanistische Untersuchung der Wirkung von Fumarsäureester auf Oligodendrozyten hinsichtlich der Amyotrophen Lateralsklerosedc.title
Resource typeDissertationdc.type
Date of acceptance2017-06-23dcterms.dateAccepted
RefereeLudolph, Albert Christiandc.contributor.referee
RefereeBaumann, Bernddc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-4462dc.identifier.doi
PPN895054477dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-4501-5dc.identifier.urn
GNDMyatrophische Lateralsklerosedc.subject.gnd
GNDOligodendrocytdc.subject.gnd
GNDLactatedc.subject.gnd
GNDDimethylfumaratdc.subject.gnd
FacultyMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
InstitutionUKU. Klinik für Neurologieuulm.affiliationSpecific
InstitutionInstitut für Physiologische Chemieuulm.affiliationSpecific
Shelfmark print versionW: W-H 15.219uulm.shelfmark
Grantor of degreeMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
TypeErstveröffentlichunguulm.veroeffentlichung
CategoryPublikationenuulm.category
Bibliographyuulmuulm.bibliographie


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