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AuthorFleischmann, Can Michaeldc.contributor.author
Date of accession2017-05-31T10:02:22Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2017-05-31T10:02:22Zdc.date.available
Year of creation2016dc.date.created
Date of first publication2017-05-31dc.date.issued
AbstractDie Migräne mit Aura zählt zu den primären Kopfschmerzerkrankungen mit hoher Prävalenz. Die Aura ist durch einen Symptomkomplex visueller, sensorischer und sensibler neurologischer Ausfälle gekennzeichnet, die dem Kopfschmerz vorangeht. Die genauen pathophysiologischen Grundlagen der Migräne mit Aura (MA) sind bis heute nicht geklärt. Für die seltene Familiäre hemiplegische Migräne, eine in den meisten Fällen monogen vererbte Erkrankungsform, ließen sich bereits drei Krankheits-Gene identifizieren, die für einen Großteil der Erkrankungsfälle kausal sind. Die Genetik der häufigen Migräneformen scheint wesentlich komplexerer Natur zu sein. Mittels genomweiter Assoziationsstudien ließen sich bereits zwölf Risikoallele identifizieren, jedoch mit mäßiger Penetranz und fraglicher klinischer Relevanz. Ziel dieser Arbeit war die Identifikation möglicher hochpenetranter Varianten für die Migräne mit Aura. Dazu wurde in einer Familie mit acht Betroffenen eine genomweite Kopplungsanalyse mit anschließender Exom-Sequenzierung zweier erkrankter Familienmitglieder durchgeführt. Das Vererbungsmuster ist mit einem autosomal dominanten Erbgang vereinbar. Es wurde nach seltenen heterozygoten, nicht-synonymen Varianten und Varianten in exonflankierenden intronischen Sequenzen innerhalb von sechs Kopplungsregionen gefiltert. Drei Varianten in den Genen AKAP11, KCNB1 und SNTB1 ließen sich validieren. Die Heterozygotenfrequenzen dieser Varianten wurden bei weiteren Indexpatienten sowie sporadischen Migränefällen mittels Sangersequenzierung überprüft und mit Daten aus dem Exome Variant Server verglichen. Dabei ergab sich für keine der identifizierten Varianten eine ausreichend hohe Heterozygotenfrequenz bei Erkrankten im Vergleich zu Gesunden, die eine signifikante Assoziation mit der MA beweisen könnte. In keiner weiteren Familie kosegregierten die Varianten darüber hinaus mit der MA. Eine vollständige Sequenzierung der drei Kandidatengene bei betroffenen Personen konnte ebenso keine krankheitsverursachenden Varianten identifizieren. Die Untersuchung und Segregationsanalyse von nicht-synonymen seltenen Varianten außerhalb der sechs Kopplungsregionen führte zu keinem statistisch signifikanten Befund. Die Variante R171H in KCNK1 ließ sich zwar etwas häufiger bei Erkrankten nachweisen, jedoch war die Assoziation mit einem p-Wert von 0,37 nicht signifikant. Als Beitrag zur Analyse des möglichen Einflusses regulatorischer Sequenzen auf die Migräne mit Aura wurden auch ausgewählte „large intergenic noncoding ribonucleic acids“ (lincRNAs) untersucht. Bei zwei Familien von Migränepatienten konnte eine Überschneidung einer Kopplungsregion identifiziert werden. Alle exonischen Sequenzen der ausgewählten lincRNAs aus dieser Region wurden sequenziert. Anschließend wurde die Heterozygotenhäufigkeit der identifizierten Varianten mit der Datenbank dbSNP verglichen. Der statistische Test zeigte keine signifikante Assoziation mit der MA. Des Weiteren wurden mehrere Kopienzahlvariationen innerhalb der 6 Kopplungsregionen mittels der Exom-Sequenzierung identifiziert. Sie liegen zum Teil in pathophysiologisch für die Migräne mit Aura interessanten Genen. Aufgrund der zeitlichen Beschränkung der vorliegenden Arbeit wurden diese genomischen Veränderungen allerdings nicht weiter untersucht und bleiben somit potentieller Bestandteil weiterführender Forschungen. Zusammenfassend ließ sich in dieser Arbeit somit keine hochpenetrante Variante identifizieren, die für die Migräne mit Aura in der untersuchten Familie ursächlich ist. Bezüglich krankheitsverursachender genomischer Polymorphismen wird darauf hingewiesen, dass die Priorisierung nicht-synonymer Varianten in dieser Arbeit v.a. aufgrund des großen Einflusses solcher Varianten auf die Proteinfunktion erfolgte. Der mögliche Einfluss synonymer Varianten, Veränderungen in regulatorischen genomischen Bereichen, aber auch epigenetische Einflussfaktoren sollten jedoch zukünftig in die Erforschung der genetischen Grundlagen der komplex vererbten Migräne einbezogen werden.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandarddc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3dc.rights.uri
KeywordGenetikdc.subject
KeywordMigräne mit Auradc.subject
KeywordGenvariantendc.subject
KeywordExom-Sequenzierungdc.subject
Dewey Decimal GroupDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
MeSHMigraine with aura; Geneticsdc.subject.mesh
MeSHGenomic structural variationdc.subject.mesh
MeSHExome; Geneticsdc.subject.mesh
TitleIdentifizierung möglicher hochpenetranter Genvarianten bei der komplex vererbten Migräne mit Auradc.title
Resource typeDissertationdc.type
Date of acceptance2017-04-28dcterms.dateAccepted
RefereeKubisch, Christiandc.contributor.referee
RefereeMühling, Bernddc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-4360dc.identifier.doi
PPN890615314dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-4399-7dc.identifier.urn
GNDMigraine accompagnéedc.subject.gnd
GNDMigränedc.subject.gnd
GNDErbkrankheitdc.subject.gnd
FacultyMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
InstitutionUKU. Institut für Humangenetikuulm.affiliationSpecific
InstitutionKreisklinik Biberachuulm.affiliationSpecific
Shelfmark print versionW: W-H 15.114uulm.shelfmark
Grantor of degreeMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
TypeErstveröffentlichunguulm.veroeffentlichung
CategoryPublikationenuulm.category
Bibliographyuulmuulm.bibliographie


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