Valproinsäure assoziierte Genexpressionsänderungen in der akuten myeloischen Leukämie

Abstract

Histondeacetylaseinhibitoren (HDACi) wie Valproinsäure (VPA) zeigen Aktivität in Leukämie-Modellen und können tumorselektive Zytotoxizität gegen akute myeloische Leukämie (AML) Blasten induzieren. Da es verhältnismäßig wenig Daten über HDACi-Effekte gibt, wollten wir VPA-Effekte in vitro an myeloischen Zelllinien (n=5) identifizieren und mit in vivo-Daten von VPA-behandelten AML-Patienten (n=18) vergleichen. Durch Genexpressionsanalysen mittels DNA Microarray Technologie identifizierten wir eine in vitro-VPA-Responsesignatur, die Anreicherungen für Gene und Signalwege, die in Zellzyklus-Arrest, Apoptose und DNA-Reparatur verwickelt sind, zeigten. Nach der VPA-Behandlung in vivo zeigten die Genexpressionsänderungen bei AML-Patienten trotz gleichzeitig verabreichter Chemotherapie übereinstimmende Ergebnisse mit der in vitro-VPA-Antwort mit einer Schnittmenge von 599 unterschiedlich stark expremierten Genen. Zusammenfassend liefern unsere Daten neue Einblicke in die molekularen Mechanismen von VPA in myeloiden Blasten, die bei der Weiterentwicklung von HDAC-Hemmbasierten Behandlungsansätzen in AML nützlich sein könnten.