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AutorRech, Andreadc.contributor.author
Aufnahmedatum2017-03-24T09:46:49Zdc.date.accessioned
In OPARU verfügbar seit2017-03-24T09:46:49Zdc.date.available
Jahr der Erstellung2015dc.date.created
Datum der Erstveröffentlichung2017-03-24dc.date.issued
ZusammenfassungDie Sepsis und der septische Schock als Folge einer mikrobiellen Infektion gehören zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland. Therapeutisch lässt sich bislang jedoch nur ansatzweise wirksam intervenieren, eine deutliche Abnahme der Mortalität ist noch nicht erreicht. Hierfür wäre es erforderlich, die pathophysiologischen Vorgänge des septischen Schocks besser zu verstehen. Die Rolle des Adrenomedullins im septischen Schock ist noch nicht eindeutlig geklärt: So führt es z.B. zur Vasodilatation und damit zur Minderperfusion wichtiger Organe, besitzt andererseits aber auch anti-inflammatorische und durchblutungsförderne Eigenschaften. Es zeigte sich, dass im Besonderen eine Überproduktion von Adrenomedullin mit einem schweren Verlauf der Sepsis einhergeht. Aus diesem Grund wurde der gegen den N-Terminus gerichtete Adrenomedullin-Antikörper HAM1101 entwickelt, der das Hormon nur partiell inhibiert. Eine bereits vorangegangene Studie an Mäusen zeigte nach Applikation des Antikörpers HAM1101 bei Sepsisinduktion mittels Cecal Ligation and Puncture (CLP) eine Verbesserung der Hämodynamik und der Nierenfunktion sowie einen Rückgang der Inflammation. In der vorliegenden posttreatment Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Applikation des Adrenomedullins im Rahmen eines polymikrobiellen Sepsismodells 15 Stunden nach erfolgter Cecal Ligation and Puncture (CLP) einen Einfluss auf die kardiovaskuläre Situation, die Nierenfunktion, die Apoptoserate von Nierenparenchymzellen sowie die Inflammation ausübt. Hierfür wurde an adulten männlichen Mäusen mittels CLP im Rahmen einer ersten Operation ein septischer Schock herbeigeführt und im Rahmen einer zweiten Operation der HAM1101-Gruppe nach 15 Stunden 2 µg/g Körpergewicht des Antikörpers HAM1101 i.v., der Vehikel-Gruppe eine phopsphatgepufferte Salzlösung (PBS) gleichen Volumens intravenös appliziert. Beide Gruppen bekamen zusätzlich eine Therapie analog der aktuellen intensivmedizinischen Vorgehensweise, welche u.a. aus der Gabe von Antibiotika, Flüssigkeit und Katecholaminen bestand. Über einen Beobachtungzeitraum von 5 Stunden nach Antikörper- bzw. Vehikelapplikation wurden Parameter der Hämodynamik erfasst und nach Tötung der Tiere die Nierengewebe auf Apoptose-, Stress- und Inflammationsmarker untersucht. Mittels Comet-Assay des Nierenparenchyms wurde der Grad der DNA-Schädigung bestimmt. Es zeigte sich, dass die Gabe des Antikörpers HAM1101 15 Stunden nach der CLP weder auf die hämodynamische Situation noch auf die Nierenfunktion einen Effekt ausübte. So blieben der Mittlere Arterielle Blutdruck sowie die Herzfrequenz in Bezug auf die Vehikel-Gruppe unbeeinflusst. Auch die Nierenfunktionsparameter Kreatinin-Clearance, Kreatinin im Plasma und Ausscheidungsrate blieben unverändert. Jedoch war in der HAM1101-Gruppe gegenüber der Vehikel-Gruppe eine statistisch signifikant geringere Proteinexpression der cleaved Caspase 3 im Nierengewebe zu beobachten. Ähnlich verhielt es sich mit dem Proteinexpressionslevel des NF-ƙB-Inhibitors IƙBα im Nierengewebe: Dieser war im Vergleich zur Vehikel-Gruppe in der HAM1101-Gruppe deutlich geringer. Mögliche Erklärungen für diesen Unterschied sind entweder eine verstärkte und verlängerte inflammatorische oder eine antiinflammatorische Reaktion durch die späte Applikation des Adrenomedullin-Antikörpers. Ferner wurde in der HAM1101-Gruppe eine statistisch signifikant geringere Bluplasma-Konzentration des antiinflammatorisch wirksamen Interleukin 10 (IL-10) detektiert, was ebenso sowohl für eine prolongierte bzw. verstärkte als auch für eine abgeschwächte bzw. verkürzte Inflammationsreaktion sprechen kann. Um dies verifizieren zu können, sind weitere Untersuchungen besonders der Inflammationsmarker Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1) und Nulärer Faktor ƙB (NF-ƙB) notwendig. Abschließend lässt sich sagen, dass die Gabe des Adrenomedullin-Antikörpers HAM1101 in der hyperdynamen Phase des septischen Schocks 15 Stunden nach Cecal Ligation and Puncture (CLP) einen modulierenden Effekt auf die Apoptoserate und die Inflammationsreaktion im Nierengewebe ausübt, jedoch nicht auf die Hämodynamik oder die Nierenfunktion. Somit liegt eine Abhängigkeit vom Anwendungszeitpunkt für die Wirkung des Antikörpers HAM1101 im hyperdynamen septischen Schock nahe. Um bessere Aussagen zum optimalen Applikationszeitraum für den ADM-Antikörper HAM1101 treffen zu können, bedarf es weiterer Studien am gleichen Modell.dc.description.abstract
Sprachededc.language.iso
Verbreitende StelleUniversität Ulmdc.publisher
LizenzStandarddc.rights
Link zum Lizenztexthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3dc.rights.uri
DDC-SachgruppeDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
MeSHShock, septicdc.subject.mesh
MeSHMicedc.subject.mesh
MeSHAdrenomedullindc.subject.mesh
TitelEffekte einer späten Adrenomedullin-Blockade auf die kardiovaskuläre und renale Funktion sowie auf die renale Apoptose und Inflammationsreaktion im hyperdynamischen septischen Schock der Mausdc.title
RessourcentypDissertationdc.type
Datum der Annahme2017-02-10dcterms.dateAccepted
GutachterRadermacher, Peterdc.contributor.referee
GutachterHuber-Lang, Markusdc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-4281dc.identifier.doi
PPN485982196dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-4320-0dc.identifier.urn
GNDAdrenomedullindc.subject.gnd
GNDSeptischer Schockdc.subject.gnd
FakultätMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
InstitutionUKU. Institut für Anästhesiologische Pathophysiologieuulm.affiliationSpecific
InstitutionUKU. Klinik für Unfall-, Hand-, Plastische- und Wiederherstellungschirurgieuulm.affiliationSpecific
Signatur DruckexemplarW: W-H 15.060uulm.shelfmark
Titelverleihende FakultätMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI MedientypTextuulm.typeDCMI
TypErstveröffentlichunguulm.veroeffentlichung
KategoriePublikationenuulm.category


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