Show simple item record

AuthorLaaths, Maximiliandc.contributor.author
Date of accession2017-02-02T09:40:50Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2017-02-02T09:40:50Zdc.date.available
Year of creation2017dc.date.created
Date of first publication2017-02-02dc.date.issued
AbstractDer Begriff „Myeloproliferative Neoplasien“ (MPN) umfasst gemäß der WHO-Klassifikation von 2008 heterogene Formen myeloischer Stammzellerkrankungen. Eine wichtige Gruppe bilden die BCR-ABL1-negativen MPN essentielle Thrombozythämie (ET), Polyzythämia vera (PV) und primäre Myelofibrose (PMF). Grundsätzlich zeigen die oben genannten Entitäten einen chronischen, langsam progredienten Verlauf, ihnen ist jedoch gemein, dass sie in eine sekundäre, akute myeloische Leukämie (sAML) transformieren können, was mit einer sehr schlechten Prognose für die betroffenen Patienten einhergeht. Basierte die Einteilung der BCR-ABL1-negativen MPN vormals ausschließlich auf Blut- und Knochenmarkveränderungen sowie den damit verbundenen klinischen Symptomen, so erlauben moderne molekulargenetische Untersuchungen seit einiger Zeit auch bei diesen Entitäten eine an den jeweils vorliegenden genetischen Aberrationen orientierte Einteilung. Inzwischen ist eine Vielzahl den MPN zugrunde liegender genetischer Aberrationen bekannt, deren prominentester Vertreter die Punktmutation V617F im JAK2-Gen darstellt, von der weit über 90% der PV-Patienten bzw. gut die Hälfte der ET/MF-Patienten betroffen sind und die nach Entwicklung eines JAK-Inhibitors ein potentes therapeutisches Target darstellt. Die vorliegende Arbeit soll zum einen einen Beitrag zur weiteren molekularen Charakterisierung der MPN leisten und zum anderen die Benennung von Kandidatengenen und deren pathogenetischer Relevanz ermöglichen. Besonderes Augenmerk wurde dabei auf die Identifizierung von möglicherweise leukämierelevanten Genveränderungen gelegt. Dazu wurde in einem ersten Schritt ein Kollektiv von 87 Myelofibrose-Patienten mittels SNP-Arrays analysiert: Diese Arrays ermöglichen eine genomweite Detektion von Kopiezahlveränderungen (copy number alterations, CNA) und kopiezahlneutraler Heterozygotieverluste (uniparentale Disomien, UPD). Dabei konnten im untersuchten Kollektiv 83 CNA und 27 UPD in 53/87 (60%) Patienten identifiziert werden. Besonders interessant sind dabei Mikrodeletionen (<5 Mb), die es ermöglichen, innerhalb der deletierten Region mögliche Kandidatengene einzugrenzen. In diesem Zusammenhang konnte innerhalb einer rekurrenten Mikrodeletion auf dem langen Arm von Chromosom 17 (17q11.2) das NF1-Gen benannt werden. NF1 kodiert für ein GTPase-aktivierendes Protein, das über den RAS-Signalweg ganz wesentlichen Einfluss auf Zellproliferation und Zelldifferenzierung nimmt. Ergebnisse früherer Arbeiten legen außerdem nahe, dass ein NF1-Knockout im Mausmodell einen MPN-Phänotyp zur Folge hat und dass MF-Patienten mit einer NF1-Affektion rasch in eine sAML transformieren. Damit ist NF1 ein interessantes Kandidatengen für die leukämische Transformation bei MF-Patienten und so wurden im zweiten Schritt der Arbeit alle 58 NF1-Exons in einem Kollektiv von 29 sAML-Patienten sequenziert. Dabei konnte eine erworbene missense-Mutation in Exon 33 nachgewiesen werden, die einen für die Proteinfunktion nicht tolerablen Aminosäureaustausch zur Folge hat. In Exon 33 konnte eine weitere Punktmutation nachgewiesen werden, die als silent-Mutation jedoch keine Auswirkung auf die Proteinbiosythese hat. Zudem konnte eine intronische Insertion identifiziert werden, die gemäß dem korrespondierenden cDNA Sequenzierungsergebnis keinen Einfluss auf die Proteinbiosynthese nimmt. Unter Berücksichtigung von bereits im Vorfeld für dieses Kollektiv generierter SNP-Array Daten konnten wir bei 3/29 (10%) Patienten eine NF1-Affektion nachweisen. Die weitere Analyse der Ergebnisse konnte zudem zeigen, dass alle Patienten mit einer NF1-Affektion ebenfalls eine biallelische TP53-Inaktivierung aufweisen. Zusammenfassend konnten 83 CNA und 27 UPD im untersuchten Kollektiv der MF-Patienten nachgewiesen und somit ein Betrag zur molekularen Charakterisierung dieser Erkrankung geleistet werden. Zudem konnte in einer rekurrenten Mikrodeletion das NF1-Gen als potentielles Kandidatengen identifiziert werden und die anschließende Sequenzierung in einem Kollektiv von sAML-Patienten legt nahe, dass eine NF1-Affektion in Kombination mit einer TP53-Inaktivierung für eine Subpopulation von MPN-Patienten eine leukämierelevante Genveränderung darstellt.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandarddc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3dc.rights.uri
KeywordMyeloproliferative Neoplasiendc.subject
KeywordSNP-Arraydc.subject
KeywordNF1dc.subject
KeywordsAMLdc.subject
KeywordLeukämische Transformationdc.subject
Dewey Decimal GroupDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
MeSHMyeloproliferative disordersdc.subject.mesh
MeSHPolymorphism, single nucleotidedc.subject.mesh
MeSHGenes, neurofibromatosis 1dc.subject.mesh
TitleMolekulare Charakterisierung Myeloproliferativer Neoplasien zur Identifizierung leukämierelevanter Genveränderungendc.title
Resource typeDissertationdc.type
Date of acceptance2017-01-13dcterms.dateAccepted
RefereeDöhner, Konstanzedc.contributor.referee
RefereeGierschik, Peterdc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-4217dc.identifier.doi
PPN880441755dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-4256-6dc.identifier.urn
GNDMyeloproliferatives Syndromdc.subject.gnd
GNDOsteomyelofibrosedc.subject.gnd
GNDKandidatengendc.subject.gnd
FacultyMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
InstitutionUKU. Klinik für Innere Medizin IIIuulm.affiliationSpecific
InstitutionUKU. Institut für Pharmakologie und Toxikologieuulm.affiliationSpecific
Shelfmark print versionW: W-H 14.994uulm.shelfmark
Grantor of degreeMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
TypeErstveröffentlichunguulm.veroeffentlichung
CategoryPublikationenuulm.category


Files in this item

Thumbnail

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record