Cognitive decline in healthy and pathological aging : electrophysiological markers for early diagnosis and early interventions

Abstract

The number of people with dementia is growing due to increasing life expectancy and demographic change. Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia. There is still no curative treatment for AD. However, previous research suggests that several factors influence the onset as well as progression of dementia. Besides other factors, a healthy lifestyle, including regular cognitive and physical activity, seems to have a positive impact on cognition. It is not yet thoroughly understood, which aspects of cognitive and physical activity are crucial for beneficial effects on cognition. Another challenge is the investigation of the biological mechanisms which are associated with AD. Targeted interventions can be optimized to focus on the disrupted processes and to monitor the success of the intervention only after deriving an in-depth understanding of the biological alterations underlying AD. Despite the wide range of evidence that electroencephalography (EEG) is altered in patients with AD, so far, no EEG marker for cognition has been established. This thesis systematically explores the (1) impact of cognitive and physical activity on cognition, (2) demonstrates novel EEG markers for cognition, and (3) investigates whether the positive association between activity and cognition is mediated by EEG indices. All issues were addressed in the same sample of older adults with subjective or objective cognitive complaints, who are at a higher risk of developing dementia. In study I the effectiveness of a 10-week cognitive and a 10-week physical training, both designed to specifically improve cognition, was assessed and compared to cognition-lifestyle associations in the same sample and for the same time period. Lifestyle was defined as the variety of regularly performed cognitive, physical, and social activities. Neither of the two training programs showed a beneficial effect on cognition. However, participants with a more active lifestyle showed less cognitive decline than individuals with a less active lifestyle. Study II dealt with mismatch negativity (MMN) as a potential electrophysiological marker for cognition. The MMN is an event-related potential (ERP) which is elicited when the presentation predicted by the central nervous system is violated, for example, when a deviant tone is presented in a sequence of standard tones. The time interval between the standard and the deviant tone is called interstimulus interval (ISI). MMN indicates two strongly interrelated pre-attentive processes: auditory discrimination ability and auditory memory trace. For short ISIs, the MMN reflects the detection between a stored auditory regularity and the current representation of the environment and therefore can be considered as an index for auditory discrimination ability. As ISI increases, the MMN provides information on the duration of the auditory memory trace. Previous studies have demonstrated changes in MMN in patients with AD, but no MMN index for cognition has been implemented. In study II, to account for individual differences in auditory discrimination ability and in auditory memory, we built a difference score between MMNs after short (0.5 s) and after long ISIs (2 s; ΔMMN) as a novel index for auditory memory decay, with higher values indicating less decay. MMN after long ISIs and ΔMMN were positively associated with episodic memory at baseline. ΔMMN, but not the MMN after long ISIs, was positively associated with episodic memory at a 5-year follow-up. In study III, two other novel electrophysiological markers for cognition were investigated, i.e., global coherence and global EEG slowing. Global indices might help to overcome inconsistencies in the results of previous studies focused on region- or frequency-specific coherence and power changes in AD. Global coherence was determined as coherence over the whole skull in the 1-30 Hz (delta till beta) frequency range, and global EEG slowing was calculated by dividing overall low-frequency power of 1-8 Hz (delta, theta) by the overall high-frequency power of 9-30 Hz (alpha, beta). Baseline EEG-cognition associations and the prognostic value of the EEG indices were assessed. Global coherence at baseline was positively associated with baseline cognition, but not with cognitive change over a period of 5 years. EEG slowing was not related to cognition at baseline or to cognitive decline. Study IV integrated the results from studies I, II, and III. The study investigated, whether the positive lifestyle-cognition association, as demonstrated in study I, is mediated by the EEG parameters for cognition identified in studies II and III, namely auditory memory decay and global coherence. Additionally, effects of the 10-week cognitive and physical training on the two EEG parameters were assessed. There was neither a positive lifestyle-EEG association nor a training-induced effect on the investigated EEG indices. In sum, this thesis suggests that the effect of cognitive and physical activity on cognition is influenced by factors other than the investigated EEG parameters and these factors seem to be more present in lifestyle than in specified training programs. It demonstrates that MMN after long ISIs and ΔMMN are indices for cognition. Moreover, ΔMMN as a new marker for auditory memory decay might be suitable for predicting episodic memory over a period of 5 years. This thesis also presents global EEG coherence at rest as a more robust EEG marker for cognition than region- and frequency-specific coherence measures. Finally, this thesis shows that short-term, unimodal training programs are not suitable for tapping auditory memory decay or functional connectivity. Similarly, the positive lifestyle-cognition association seems not to be mediated by functional connectivity.

Aufgrund der steigenden Lebenserwartung und des demographischen Wandels steigt die Anzahl von Personen mit dementiellen Erkrankungen. Die Alzheimer-Krankheit (engl. Alzheimer’s disease, AD) ist die häufigste Ursache für Demenz. Trotz fehlender kurativer Behandlung für AD legt die Studienlage nahe, dass bestimmte Faktoren den Beginn und den Verlauf der Erkrankung beeinflussen können. Unter anderem scheint ein gesunder Lebensstil, der kognitive sowie physische Aktivität mit einschließt, den kognitiven Verlauf positiv zu beeinflussen. Es ist bis jetzt jedoch größtenteils unklar, was genau den Erfolg kognitiver und physischer Aktivität ausmacht. Eine weitere Herausforderung stellt die Erforschung der bei AD veränderten biologischen Prozesse dar. Nur wenn diese bekannt sind, können gezielte Interventionen entwickelt werden, um auf die betroffenen Mechanismen Einfluss nehmen zu können und um den Erfolg unterschiedlicher Interventionen zu überprüfen. Trotz der umfangreichen Literatur zu veränderter Elektroenzephalographie (EEG) bei AD, konnte bis jetzt kein EEG-Marker für Kognition etabliert werden. Die vorliegende Arbeit setzt sich mit den Einflüssen kognitiver und physischer Aktivität auf Kognition auseinander, stellt neuartige EEG-Marker für Kognition vor und untersucht, inwieweit Zusammenhänge zwischen Aktivität und Kognition durch diese EEG-Indikatoren mediiert werden. Alle Fragestellungen wurden in derselben Stichprobe älterer Erwachsener mit subjektiven oder objektiven kognitiven Beschwerden und damit einem erhöhten Risiko für Demenz untersucht. In Studie I wurden trainingsinduzierte Effekte eines 10-wöchigen kognitiven sowie eines 10-wöchigen körperlichen Trainings auf die Kognition sowie der Zusammenhang zwischen Lebensstil und Kognition miteinander verglichen. Der Lebensstil wurde definiert als die Menge regelmäßig ausgeübter kognitiver, körperlicher und sozialer Aktivitäten. Keine der kurzzeitigen Trainingsinterventionen zeigte einen positiven Effekt auf die Kognition. Dagegen zeigten Teilnehmer mit einem aktiveren Lebensstil einen besseren kognitiven Verlauf als Personen, die einen weniger aktiven Lebensstil pflegten. In Studie II wurde die Mismatch Negativity (MMN) als ein EEG-Marker für Kognition untersucht. Die MMN ist ein ereigniskorreliertes Potenzial (engl. event-related potential, ERP), das ausgelöst wird, wenn eine Vorhersage, die vom Zentralnervensystem getroffen wurde, verletzt wird. Dies ist z.B. der Fall, wenn in einer Sequenz von Standardtönen ein abweichender Ton dargeboten wird. Durch die MMN werden zwei eng miteinander verknüpfte aufmerksamkeitsunabhängige Prozesse erfasst: die auditorische Diskriminationsfähigkeit sowie die auditorische Gedächtnisspur. Mit größeren Abständen zwischen dem Standard und dem abweichenden Ton (engl. interstimulus interval, ISI) gewinnt die auditorische Gedächtnisspur zunehmend an Bedeutung. Um beiden beteiligten Prozessen Rechnung zu tragen, wurde in Studie II die Differenz zwischen der MMN nach kurzen (0.5 sec) und nach langen ISIs (2 sec; ΔMMN) als ein Marker für den Zerfall der auditorischen Gedächtnisspur gebildet, wobei höhere Werte für einen geringeren Zerfall stehen. Die MMN nach langen ISIs sowie die ΔMMN korrelierten signifikant mit der Gedächtnisleistung zur Baseline. Darüber hinaus war ein positiver Zusammenhang zwischen Baseline-ΔMMN, aber nicht mit der MMN nach den langen ISIs, und der Gedächtnisleistung zum 5-Jahres Follow-up zu beobachten. Zwei weitere potentielle elektrophysiologische Marker als Indikatoren für Kognition wurden in Studie III untersucht: die globale EEG-Kohärenz und die globale EEG-Verlangsamung. Globale Indikatoren könnten dabei helfen, vorher berichtete Inkonsistenzen für regions- und frequenzspezifische Veränderungen in der Kohärenz und der Power bei AD zu überwinden. Die globale Kohärenz wurde definiert als die Kohärenz über die ganze Schädeloberfläche hinweg in einem Frequenzbereich von 1-30 Hz (delta bis beta), während globale EEG-Verlangsamung gebildet wurde durch das Teilen der gesamten Niedrigfrequenzpower von 1-8 Hz (delta, theta) durch die gesamte Hochfrequenzpower von 9-30 Hz (alpha, beta). Untersucht wurden Assoziationen zwischen EEG-Parametern und Kognition zur Baseline sowie der prognostische Wert von EEG über zehn Wochen hinweg. Die Baseline-Kohärenz war signifikant mit der Kognition zur Baseline assoziiert, jedoch nicht mit kognitivem Abbau. Es zeigten sich keine signifikanten Zusammenhänge zwischen EEG-Verlangsamung und Kognition. Studie IV integriert die Ergebnisse aus den Studien I, II und III. Es wurde untersucht, inwieweit der positive Zusammenhang zwischen Lebensstil und Kognition aus Studie I durch die in Studie II und III identifizierten EEG-Marker für Kognition (ΔMMN und globale Kohärenz) mediiert wird. Des Weiteren wurden Effekte des kognitiven und des körperlichen Trainings auf die EEG-Indikatoren untersucht. Wir fanden weder einen signifikanten Zusammenhang zwischen Lebensstil und ΔMMN oder globaler Kohärenz noch einen signifikanten trainingsinduzierten Effekt auf die beiden untersuchten EEG-Marker. Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass der positive Einfluss kognitiver und physischer Aktivität auf die Kognition durch Faktoren gesteuert wird, die bei einem aktiven Lebensstil präsenter sind als bei unimodalen Trainingsprogrammen. Die Arbeit legt nahe, dass die MMN nach langen ISIs und ΔMMN als Indikatoren für Kognition dienen könnten. Darüber hinaus könnte ΔMMN als ein neuer Marker für den Zerfall der auditorischen Gedächtnisspur den Verlauf von episodischem Gedächtnis über einen Zeitraum von 5 Jahren vorhersagen. Ferner belegt die Arbeit, dass globale Kohärenz im Ruhe-EEG einen robusteren Marker für Kognition darstellt als regions- und frequenzspezifische Kohärenz-Messungen. Abschließend weisen die Studienergebnisse nach, dass kurzzeitige, unimodale Trainingsprogramme nicht geeignet zu sein scheinen, um den Zerfall der auditorischen Gedächtnisspur oder die funktionelle Konnektivität anzusprechen. Ebenfalls scheint der positive Zusammenhang zwischen Lebensstil und Kognition nicht durch globale Kohärenz mediiert zu sein.