Etablierung und Charakterisierung eines immunkompetenten Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) Mausmodell und Analyse von Adenosin Rezeptor A2A (ADORA2A) vermittelten Effekten auf das immunogene Milieu von HNSCC

Abstract

Kopf-Hals-Tumoren (HNC) bilden die sechsthäufigste Tumorkrankheit weltweit mit einem Zuwachs von über 650.000 neuen Diagnosen pro Jahr. Trotz intensiver Forschungen und Neuerungen in der Medizin hat sich die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit in den letzten 20 Jahren kaum verbessert. Neuartige Therapiekonzepte, wie die Immuntherapie versuchen das Überleben von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren zu verbessern. Neue immunmodulatorische Strategien sind Gegenstand intensiver Forschungen und werden vor einem Transfer in klinische Studien anhand von Tiermodellen auf eine mögliche Anwendung überprüft. Bei HNC-Patienten ist die immunologische Kompetenz durch die Aktivierung von immunsuppressiven Mechanismen im Tumor vermindert. Das Ziel der Immuntherapie ist eine Wiederherstellung dieser immunologischen Kompetenz. Ein relevanter suppressiver Mechanismus im Tumor ist die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu Adenosin durch die Exonukleotidasen CD39 und CD73. Adenosin wirkt durch die Bindung des Adenosinrezeptor-A2A stark immunsuppressiv auf antitumorale Immunzellen. In dieser Arbeit wird das immunogene Milieu eines Plattenepithelkarzinoms, der mit Abstand häufigsten Tumorentität im Kopf-Hals-Bereich, im Mausmodell charakterisiert. Dabei handelt es sich um den C3H/HeN Mausstamm mit syngenen Plattenepithelkarzinom-Zellen (SCC VII). Mit einem fluoreszenzaktivierten Zellsortiersystem (FACS) werden Immunzellen in verschiedenen Organen von Mäusen mit subkutanem und orthotopem Tumorwachstum verglichen. Dabei zeigt das orthotope Tumormodell eine veränderte Zusammensetzung der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL). Weil mit diesem veränderten immunogenen Milieu auch eine veränderte Reaktion auf Behandlungsversuche assoziiert sein kann, bildet das orthotope Tumormodell die Grundlage für weitere interventionelle Experimente. Im Rahmen eines Therapieversuches wird der Adenosinrezeptor-A2A (ADORA2A) selektiv blockiert, um die immunsuppressive Wirkung von Adenosin im immunogenen Milieu des Tumors abzuschwächen. Mäuse mit Behandlung zeigen ein signifikant langsameres Tumorwachstum als Mäuse ohne Behandlung. Die Anzahl der B-Zellen und regulatorischen T-Zellen (Treg) stieg unter ADORA2A-Blockade signifikant an. Die B-Zellen präsentierten dabei einen vermehrt reifen Phänotyp und eine verringerte CD39/CD73 Expression. Die Anzahl der T-Zellen blieb auch unter Behandlung mit der Kontrollgruppe vergleichbar. Im Blut von behandelten Mäusen zeigte sich eine Reduktion von B-Zellen, T-Zellen und Granulozyten. Diese Daten offenbaren die wichtige Funktion von Adenosin als Förderer der Tumorgenese und implizieren einen direkten Zusammenhang zwischen ADORA2A-Blockade, vermehrtem Vorkommen von reifen B-Zellen und Treg im Tumor mit einem verminderten Tumorwachstum. Als mögliche Erklärung für diese Zusammenhänge dient die Vorstellung einer gesteigerten antitumoralen Aktivität des veränderten immunogenen Milieus im Tumor. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein repräsentatives Versuchsmodell für Kopf-Hals-Tumoren etabliert und charakterisiert werden. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit einer ADORA2A-Blockade in vivo nachgewiesen. Damit bildet dieser Therapieansatz eine vielversprechende Neuerung in der Behandlung von Menschen mit onkologischen Erkrankungen.