Funktionelle und krankheitsbezogene Charakterisierung des neuronalen Fezzin-Proteins ProSAPiP1

Abstract

Viele mit Autismus assoziierte Gene fließen an exzitatorischen glutamatergen Synapsen in eine gemeinsame Signalkaskade ein, beispielsweise Proteine der ProSAP/Shank-Familie oder Interaktionspartner wie Neuroligine und Neurexine. In Übereinstimmung hiermit fanden sich Mutationen respektive Deletionen im ProSAP-interacting Protein1 (ProSAPiP1)-Gen bei mehreren an Autismus (ASD) erkrankten Patienten. ProSAPiP1 gehört zur Familie der Fezzine und verbindet SPAR mit den Proteinen der ProSAP/Shank-Plattform. Im Rahmen dieser Arbeit wurden immunhistochemische Experimente in primären Ratten-Hippocampusneuronen mithilfe eines lentiviralen Transduktionssystems durchgeführt, um die in vitro-Effekte von ProSAPiP1-Wildtyp wie auch der Mutationen G306S, E334D und L353V in Hinblick auf Synaptogenese und Dendritogenese zu untersuchen. Zwei dieser drei Mutationen sind innerhalb einer Protein-Interaktionsdomäne lokalisiert. Diese Mutationen scheinen in einigen Experimenten den Effekt von ProSAPiP1-Wildtyp zu verstärken; daher wird ein gain-of-function-Effekt für diese Mutationen postuliert, der möglicherweise dem Pathomechanismus der Synaptopathie bei den Trägern dieser Mutationen zugrundeliegt.