Generierung eines induzierbaren genetischen Mausmodells zur Analyse der Funktionen von Bcl11b in der adulten Neurogenese

Abstract

Der Gyrus dentatus, welcher als Teil des Hippocampus eine wichtige Position bezüglich Lern- und Gedächtnisleistungen einnimmt, ist eine von nur zwei Regionen des Säugerhirns, in denen adulte Neurogenese stattfindet. In dieser Arbeit wurde der Krüppel-like Zinkfingertranskriptionsfaktor Bcl11b (B-cell lymphoma/leukemia 11b), welcher lebenslang in postmitotischen Körnerzellen des Gyrus dentatus exprimiert wird, in der adulten Neurogenese untersucht. Die adult induzierte Mutation wurde an Bcl11bflox/flox;CaMKIIα-tTA;tetO-Cre-Mäusen unter Zuhilfenahme des tetO-Cre-LoxP-Systems durchgeführt. Die Mutanten wurden zwei Monate nach der induzierten Mutation mittels Immunofluoreszenzfärbungen an Gehirnschnitten und Verhaltensexperimenten untersucht. Bcl11b-mutante Mäuse zeigten einen signifikant verkleinerten Gyrus dentatus mit einer signifikant verringerten Anzahl an Körnerzellen im Vergleich zu den Kontrollen. Diese morphologischen Unterschiede waren unter anderem Folge einer bei den Bcl11b-mutanten Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erhöhten Apoptoserate, was durch die mangelnde Integration neu entstandener und eventuell nicht ausdifferenzierter Neurone und die mangelhafte Aufrechterhaltung der reifen Körnerzellen bedingt sein könnte. Darüber hinaus konnte eine reduzierte Proliferationsrate, welche sich sowohl an Tag 4 als auch an Tag 28 nach der intraperitonealen Injektion von BrdU (2-Bromo-5-Desoxyuridin) bemerkbar machte, festgestellt werden. Da Bcl11b nur in postmitotischen Körnerzellen exprimiert wird, ist eine nicht-zellautonome Rückkopplung mittels extrazellulärer Signalmoleküle am wahrscheinlichsten. Des Weiteren ergab die Analyse der neuronalen Differenzierung im Gyrus dentatus, dass Bcl11b für die zelltypspezifische Differenzierung der Neurone hin zu reifen Körnerzellen erforderlich ist. Es ist bekannt, dass Bcl11b auch für die Differenzierung von anderen Zellen, beispielsweise T-Lymphozyten, essentiell ist. Diese Erkenntnisse weisen auf eine konservierte Funktion von Bcl11b bezüglich der Differenzierung hin. Bei den durchgeführten Verhaltensexperimenten konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Kontrollen und Mutanten ausgemacht werden. Auch deshalb wäre es sinnvoll, die hier beschriebenen Untersuchungen noch einmal, nach einer längeren Induktionszeit der Bcl11b-Mutation, durchzuführen, da dies zu einer deutlicheren Ausprägung des Phänotyps führen könnte. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Expression des Bcl11b-Gens nicht nur – wie in der Vergangenheit an einem konditionellen Mausmodell bereits beschrieben – in der postnatalen Entwicklung des Gyrus dentatus, sondern darüber hinaus auch für die adulte Neurogenese im Gyrus dentatus unerlässlich ist. Bcl11b spielt im adulten Gyrus dentatus vor allem in Bezug auf die Differenzierung adult geborener Körnerzellen und die Aufrechterhaltung der Funktionsfähigkeit reifer Körnerzellen eine essentielle Rolle. In Zukunft könnten diese Erkenntnisse zu neuen Ansätzen in der Therapie neurodegenerativer Krankheiten führen.