Vergleich der antimykotischen Prophylaxe mit Itraconazol und Posaconazol an 101 Patienten nach allogener Stammzelltransplantation

Abstract

Unter allen hämatologisch onkologischen Patienten haben Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (HSZT) das höchste Risiko für das Auftreten invasiver Pilzinfektionen, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität behaftet sind. Auf Grund der aktuellen Studienlage wurde die gängige antimykotische Prophylaxe am Universitätsklinikum Ulm zeitweise von Itraconazol auf Posaconazol umgestellt. Im Rahmen meiner Dissertation führte ich eine retrospektive Analyse mit 101 Patienten durch, die sich in einem Zeitraum vom 2. Juli 2008 bis zum 11. Februar 2010 am Universitätsklinikum Ulm einer allogenen HSZT unterzogen hatten und von denen 63 Patienten Itraconazol und 38 Patienten Posaconazol als antimykotische Prophylaxe bekommen hatten. Das Ziel dieser Analyse war es, die Itraconazol-und Posaconazolgruppe in Bezug auf den Anteil der Patienten mit Pilzinfektionen, die kumulative Inzidenz von Pilzinfektionen, die kumulative Inzidenz von antimykotischen Therapien, das Erregerspektrum der aufgetretenen Pilzinfektionen, das Gesamtüberleben und die Antimykotikaspiegel im Blut zu vergleichen. Dazu betrachteten wir zwei unterschiedliche Beobachtungszeiträume nach Transplantation und führten eine 100-Tage-Analyse, eine 1-Jahres-Analyse und zusätzlich noch eine Intention-to-treat-Analyse über einen Beobachtungszeitraum von einem Jahr durch. Die Ergebnisse zeigen, dass wenn man nur die Pilzinfektionen betrachtet, die nach den EORTC-Kriterien (European Organization for Research and Treatment of Cancer) in „wahrscheinlich“ und „bewiesen“ eingeteilt werden können, in der Posaconazolgruppe sowohl in der 1-Jahr-Analyse als auch in der Intention-to-treat-Analyse signifikant weniger Patienten Pilzinfektionen hatten und dass die kumulative Inzidenz von Pilzinfektionen geringer war. In der 100-Tage-Analyse zeigten sich zwar auch weniger Patienten mit invasiven Pilzinfektionen und einer geringere kumulative Inzidenz von Pilzinfektionen in der Posaconazolgruppe, dieser Unterschied war jedoch in dieser Analyse nicht signifikant. Berücksichtigt man alle nach den EORTC-Kriterien klassifizierbare Pilzinfektionen, also die „möglichen“, die „wahrscheinlichen“ und die „bewiesenen“, so zeigen sich zwar auch weniger Patienten mit Pilzinfektionen und eine geringere kumulative Inzidenz von Pilzinfektionen in der Posaconazolgruppe aller drei Analysen, dieser Unterschied war jedoch nie signifikant. Die kumulative Inzidenz von antimykotischen Therapien war in allen drei Analysen in der Posaconazolgruppe niedriger, aber nur in der 1-Jahr-Analyse war dieser Unterschied auch statistisch signifikant. Das Gesamtüberleben der Patienten unterschied sich jedoch in allen drei Analysen nicht signifikant zwischen der Itraconazol-und der Posaconazolgruppe. Die Analyse der Erreger der aufgetretenen Pilzinfektionen ergab bis auf eine Pilzinfektion, die von Candida spp. verursacht wurde, nur Aspergillus spp. als Erreger. Die Auswertung der Itraconazolspiegel ergab, dass die Spiegel schwer in den therapeutischen Bereich einzustellen waren und dass sowohl in der 100-Tage-Analyse als auch in der 1-Jahr-Analyse bei einem erheblichen Teil der Patienten die Spiegel tendenziell zu niedrig waren (31 % und 44 %). Auch die Itraconazolspiegel, die in einem Zeitraum von 7 Tagen vor dem Auftreten einer Pilzinfektion bestimmt wurden und die einen Hinweis darauf geben, ob die Pilzinfektionen unter einen suffizienten Spiegel aufgetreten waren, waren in der 100-Tage-Analyse bei 50 % und in der 1-Jahr-Analyse bei 40 % der Patienten mit Pilzinfektion zu niedrig. Auf Grund von unseren Ergebnissen und der weiterer durchgeführter Studien kamen wir zu der Schlussfolgerung, dass Posaconazol besser als Itraconazol zur antimykotischen Prophylaxe nach allogener HSZT geeignet ist. Posaconazol ist nicht nur effektiver in der Prophylaxe von Pilzinfektionen, es ist auch viel verträglicher als Itraconazol und weniger Patienten müssen die Prophylaxe auf Grund von Nebenwirkungen abbrechen. Ein weiterer Nachteil von Itraconazol ist seine variable Bioverfügbarkeit, die häufig zu zu niedrigen Blutspiegeln führt, unter denen kein ausreichender antimykotischer Schutz mehr vorhanden ist. Aus diesen Gründen wird Posaconazol auch in den aktuellen Leitlinien zur antimykotischen Prophylaxe bei Patienten mit GvHD nach allogener HSZT empfohlen.