Online monitoring of exhaled breath markers in mouse intensive care unit via infrared spectroscopy combined with luminescence sensors and Bayesian methodology

Erstveröffentlichung
2021-04-16Authors
Seichter, Felicia
Referee
Mizaikoff, BorisRadermacher, Peter
Dissertation
Faculties
Fakultät für NaturwissenschaftenInstitutions
Institut für Analytische und Bioanalytische ChemieUKU. Institut für Anästhesiologische Pathophysiologie und Verfahrensentwicklung
Abstract
The research presented in this cumulative thesis focuses on the development of analyzer
systems capable of monitoring relevant physiological parameters in exhaled
breath in a mouse intensive care unit (MICU) and the development of corresponding
data analysis strategies. The thesis is based on five peer-reviewed journal
articles resulting from the interdisciplinary research collaboration of the Institute
of Analytical and Bioanalytical Chemistry (IABC) at Ulm University and the
Institute of Anesthesiologic Pathophysiology and Method Development (APV) at
Ulm University Medical Center.
Within the framework of this thesis, two major goals were achieved. Firstly, an
infrared spectroscopic sensing system based on a modified Fourier transform infrared
(FTIR) spectrometer using substrate-integrated hollow waveguide (iHWG)
technology pioneered at IABC in combination with luminescence based oxygen
sensors (LS) was developed and integrated into the MICU at the APV for continuously
monitoring exhaled mouse breath during medical experiments. The main
aim was the seamless integration into existing medical instrumentation and medical
routine. Secondly - and even more important – was the development of a
data analysis procedure for the established iHWG-FTIR-LS system for oxygen,
carbon dioxide and 13C enrichment. For that purpose, a complex calibration and
data mining strategy was developed using non-linear calibration algorithms for
the oxygen sensors via Hierarchical Models and Lagrange Multipliers enabling
calibration transfer. Furthermore, an algorithm for humidity compensation was
introduced next to the implementation of a response surface calibration strategy
compensating for oxygen effects on the CO2 calibration. In addition to the calibration
transfer algorithm, direct calibration of 13C enrichment in terms of mole
fraction using a novel curve resolution algorithm termed RABBIT-MCR was introduced,
and a non-linear response surface calibration via a Hierarchical Model
approach was achieved. All date mining methods were based on Bayesian sampling
and modeling ensuring that results from one calibration are incorporated into
later data evaluation routines (e.g., oxygen concentration into the CO2 algorithm
etc.), essentially building upon each other. This resulted in a unified data analysis
procedure for the derived physiological parameters (i.e., RQ, ffat, fcarb , fprot,
TEE) in biologically relevant concentration ranges.
The key milestone of this thesis was certainly the development of this fully integrated
data analysis strategy, giving access to relevant physiological parameters (RQ,
ffat, fcarb , fprot, TEE) at a temporal resolution not available to date, owing to the
applied Bayesian methodology. This data analysis routine is actually independent
of the experimental setup developed in the framework of this thesis and may thus
be adapted and extended to alternative analyzer systems offering the same core
data (i.e., oxygen, carbon dioxide concentration, 13C enrichment, 13C glucose plasma
enrichment, etc.). Another key novelty of this work is the development of two
new chemometric algorithms: (i) calibration transfer using Hierarchical Models
and Lagrange Multipliers, which is necessary for daily recording of a calibration
curve using only few calibration samples, and (ii) a new curve resolution algorithm
termed RABBIT-MCR, for the deconvolution of overlapping spectral signals into
their major contributions. The data algorithms and calibration methods were
tailored to and tested for the experimental setup developed in the present thesis,
however the underlying principles apply to any analytical system analyzing
(breath) gas or other vapor phase matrices.
In summary, this thesis shows the development of an analysis system capable of
monitoring relevant physiological parameters (i.e., oxygen concentration, carbon
dioxide concentration, 13C enrichment, RQ, ffat, fcarb , fprot, TEE) in the exhaled
breath of mice in a mouse intensive care unit, and in particular, the development
of advanced data calibration and quantification routines using innovative chemometric
tools including Bayesian statistics and non-linear calibration methods for
automated daily use in clinical settings. Die wissenschaftliche Forschung, die in dieser kumulativen Doktorarbeit präsentiert
wird, fokussiert sich auf der Entwicklung eines Analysesystems, das in der Lage
ist, wichtige physiologische Parameter in einer Mäuse-Intensivstation zu überwachen,
sowie auf die Entwicklung grundlegender Datenanalysestrategien. Die Arbeit
basiert auf fünf referierten wissenschaftlichen Veröffentlichungen, die das Ergebnis
einer interdisziplinären Forschungskooperation zwischen dem Institut für
Analytische und Bioanalytische Chemie der Universität Ulm (IABC), und dem
Institut für Anästhesiologische Pathophysiologie und Verfahrensentwicklung des
Universitätsklinikum Ulm (APV) darstellen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei wesentliche Ziele erreicht. Zum Einen wurde
ein Atemanalysesystem entwickelt und in die Mäuse-Intensivstation des APV
integriert, das aus einem modifizierten Fouriertransform Infrarot (FTIR) Spektrometer
besteht, welches die am IABC entwickelte, substrat-integrierte Hohllichtwellenleiter
(iHWG) Technologie verwendet und mit Lumineszenz basierten Sauerstoffsensoren
(LS) kombiniert wurde. Ziel war es, die kontinuierliche Überwachung
von Mäuseatem während medizinischer Versuche zu gewährleisten. Das entwickelte
System konnte nahtlos in die bestehenden medizinischen Systeme und die medizinischen
Routineabläufe integriert werden. Zum Anderen - und von noch größerer
Bedeutung - war die Entwicklung von innovativen, multivariaten Kalibrations- und
Datenanalyseverfahren für das iHWG-FTIR-LS System, um die Sauerstoffkonzentration,
die Kohlendioxidkonzentration und die 13C Anreicherung direkt auslesbar
zu machen. Hierfür wurde ein nichtlinearen Kalibrieralgorithmus für die Sauerstoffsensoren
mithilfe Hierarchischer Modelle und Lagrange Multiplikatoren umgesetzt,
um so für Kalibrationstransfer und Feuchtigkeitskompensation zu sorgen.
Weiterhin wurde ein Algorithmus für die CO2 Kalibration mittels einer Response
Surface Kalibration entwickelt, welche Sauerstoffeffekte auf die CO2 Kalibration
kompensiert und ebenfalls den eben genannten Kalibrationstransfer-Algorithmus
enthält. Nicht zuletzt konnte die direkte Kalibration der 13C Anreicherung im
Bezug auf Molfraktionen unter Anwendung eines neu entwickelten Kurvenauflösungsalgorithmus
- RABBIT-MCR – realisiert werden und in eine nichtlinearen
Kalibration mittels Response Surface Kalibration über ein hierarchisches Modell
erzielt werden. Alle Algorithmen nutzen Bayesische Stichprobenentnahme und Modellierung, wobei die Ergebnisse jeder Kalibrierung in die späteren Kalibrationen
integriert werden (d.h., die Sauerstoffkonzentration ergänzt später den CO2
Kalibrieralgorithmus, usw.), wodurch diese aufeinander aufbauen. Dies resultiert
letztendlich in einem Datenauswerteverfahren, das physiologische Parameter wie
RQ , ffat, fcarb , fprot und TEE in biologisch sinnvollen Konzentrationen ableiten
kann.
Zentraler Meilenstein dieser Arbeit im Speziellen ist sicherlich die Entwicklung
der Datenauswertestrategie, die dank der Bayes- Methodologie Zugang zu den
obengenannten physiologischen Parametern (RQ , ffat, fcarb , fprot und TEE )
in biologisch sinnvollen Konzentrationsbereichen mit einer bislang nicht verfügbaren
Zeitauflösung bietet. Der Datenanalysealgorithmus ist tatsächlich unabhängig
von dem in dieser Arbeit entwickelten experimentellen Messsystem und kann auf
andere Analysesysteme, die die gleichen Kerndaten (d.h., Sauerstoff- und Kohlendioxidkonzentration,
13C Anreicherung im Atemgas und 13C Plasma-Glucose Anreicherung)
abgreifen, entsprechend erweitert und angepasst werden. Eine weitere
Innovation dieser Forschungsarbeit ist die Entwicklung von zwei neuartigen chemometrischen
Algorithmen: (i) Kalibrationstransfer mit hierarchischen Modellen und
Lagrange Multiplikatoren, sodass für die täglichen Aufnahme von Kalibrierkurven
wenigen Kalibrierproben zwingend nötig sind; (ii) die Einführung eines neuartigen
Kurvenauflösungs-Algorithmus - RABBIT-MCR - der für die Zerlegung von
überlappenden spektralen Signalen in die wesentlichen molekularen Beiträge eingesetzt
wurde. Die Datenalgorithmen und Kalibriermethoden sind zwar für das in
dieser Arbeit entwickelte Messsystem maßgeschneidert und getestet worden, aber
die zugrunde liegenden Prinzipien können für jedes (Atem-)Gas Analysesystem
eingesetzt und adaptiert werden.
Zusammengefasst zeigt diese Doktorarbeit die Entwicklung eines Analysesystems,
welches in der Lage ist, relevante physiologische Parameter (d.h., Sauerstoff- und
Kohlendioxidkonzentration, 13C Anreicherung im Atemgas, RQ, ffat, fcarb , fprot ,
TEE) in der Mäuseintensivstation kontinuierlich zu überwachen, und insbesondere
die Entwicklung der zugrunde liegenden Kalibrierungs- und Quantifizierungsalgorithmen
unter Nutzung innovativer chemometrischer Werkzeuge wie der Bayes -
Statistik und nichtlinearen Kalibriermethoden, wodurch eine vollständige Automatisierung
des Messablaufes im täglichen Routinegebrauch im klinischen Umfeld
gegeben ist.
Zentraler Meilenstein dieser Arbeit im Speziellen ist die Entwicklung einer Datenauswertestrategie,
die dank der Bayes-Methodologie Zugang zu den obengenannten
biologischen Parametern (RQ , ffat, fcarb , fprot und TEE ) in biologisch
sinnvollen Konzentrationen in einer vorher nie verfügbaren Zeitauflösung bietet.
Der Datenanalyse-Algorithmus ist tatsächlich unabhängig von dem in dieser Arbeit
verwendeten Messsystem und kann auf alle mögliche Analysesysteme, die
die gleichen Kerndaten(Sauerstoff- und Kohlendioxidkonzentration, 13C Anreicherung
im Atemgas und 13C Plasma-Glucose Anreicherung) bieten, erweitert und
angepasst werden. Eine weitere Neuerung dieser Arbeit ist die Entwicklung von
zwei neuartigen Chemometrie-Algorithmen: der erste der Kalibrationstransfer mit
Hierarchischen Modellen und Lagrange Multiplikatoren, der für die Aufnahme
von täglichen Kalibrierkurven mit nur wenigen Kalibrierproben zwingend nötig
ist, und der zweite der neue Kurvenauflösungs-Algorithmus RABBIT-MCR, der
für die Zerlegung von überlappenden Spektren-Signalen in ihre Bestandteile verwendet
wird. Die Datenalgorithmen und Kalibriermethoden sind zwar für das in
dieser Arbeit verwendete Messsystem zugeschnitten, aber die zugrunde liegenden
Prinzipien können für jedes (Atem-)Gas-System verwendet und adaptiert werden.
Date created
2020
Cumulative dissertation containing articles
• Seichter, Felicia, Josef A. Vogt, Peter Radermacher, and Boris Mizaikoff: “Nonlinear Calibration Transfer Based on Hierarchical Bayesian Models and Lagrange Multipliers: Error Bounds of Estimates via Monte Carlo – Markov Chain Sampling.” Analytica Chimica Acta, 2016, 951, 32–45. doi:10.1016/ j.aca.2016.11.025.
• Seichter, Felicia, Josef A. Vogt, Peter Radermacher, and Boris Mizaikoff: “Response-surface fits and calibration transfer for the correction of the oxygen effect in the quantification of carbon dioxide via FTIR spectroscopy.” Analytica Chimica Acta, 2017, 972, 16–27. doi:10.1016/j.aca.2017.03.053.
• Seichter, Felicia, Josef A. Vogt, Erhan Tütüncü, Leila Tamina Hagemann, Ulrich Wachter, Michael Gröger, Sandra Kress, Peter Radermacher, and Boris Mizaikoff: “Online monitoring of carbon dioxide and oxygen in exhaled mouse breath via substrate-integrated hollow waveguide - Fourier transform infrared - luminescence spectroscopy.” Journal of Breath Research, 2018, 12, 36018. doi:10.1088/1752-7163/aabf98.
• Seichter, Felicia, Josef A. Vogt, Ulrich Wachter, Peter Radermacher, and Boris Mizaikoff: “Strategies for 13C enrichment calculation in Fourier-transform infrared CO2 spectra containing spectral overlapping and nonlinear abundance amount relations utilizing response surface fits.” Analytica Chimica Acta, 2019, 1095, 48-60. doi:10.1016/j.aca.2019.10.038.
• Felicia Seichter, Erhan Tütüncü, Leila Tamina Hagemann, Josef Vogt, Ulrich Wachter, Michael Gröger, Sandra Kress, Peter Radermacher, Boris Mizaikoff: “Metabolic monitoring using on-line analysis of 13C enriched carbon dioxide in exhaled mouse breath via substrate-integrated hollow waveguide - Fourier transform infrared - luminescence spectroscopy and Bayesian Sampling” Journal of Breath Research, 2021, 15, 026013. doi:10.1088/1752- 7163/ab8dcd.
• Seichter, Felicia, Josef A. Vogt, Peter Radermacher, and Boris Mizaikoff: “Response-surface fits and calibration transfer for the correction of the oxygen effect in the quantification of carbon dioxide via FTIR spectroscopy.” Analytica Chimica Acta, 2017, 972, 16–27. doi:10.1016/j.aca.2017.03.053.
• Seichter, Felicia, Josef A. Vogt, Erhan Tütüncü, Leila Tamina Hagemann, Ulrich Wachter, Michael Gröger, Sandra Kress, Peter Radermacher, and Boris Mizaikoff: “Online monitoring of carbon dioxide and oxygen in exhaled mouse breath via substrate-integrated hollow waveguide - Fourier transform infrared - luminescence spectroscopy.” Journal of Breath Research, 2018, 12, 36018. doi:10.1088/1752-7163/aabf98.
• Seichter, Felicia, Josef A. Vogt, Ulrich Wachter, Peter Radermacher, and Boris Mizaikoff: “Strategies for 13C enrichment calculation in Fourier-transform infrared CO2 spectra containing spectral overlapping and nonlinear abundance amount relations utilizing response surface fits.” Analytica Chimica Acta, 2019, 1095, 48-60. doi:10.1016/j.aca.2019.10.038.
• Felicia Seichter, Erhan Tütüncü, Leila Tamina Hagemann, Josef Vogt, Ulrich Wachter, Michael Gröger, Sandra Kress, Peter Radermacher, Boris Mizaikoff: “Metabolic monitoring using on-line analysis of 13C enriched carbon dioxide in exhaled mouse breath via substrate-integrated hollow waveguide - Fourier transform infrared - luminescence spectroscopy and Bayesian Sampling” Journal of Breath Research, 2021, 15, 026013. doi:10.1088/1752- 7163/ab8dcd.
Subject headings
[GND]: FT-IR-Spektroskopie | Chemometrie | Lumineszenz | Messsystem[LCSH]: Chemometrics
[MeSH]: Bayes theorem | Models, Animal | Mice
[Free subject headings]: Fourier-Transform-Infrarot-Spektroskopie | Mouse intensive care | Breath analysis | Oxygen | Carbon dioxide | Bayesian analysis | Hierarchical models
[DDC subject group]: DDC 540 / Chemistry & allied sciences | DDC 570 / Life sciences
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Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.18725/OPARU-36713
Seichter, Felicia (2021): Online monitoring of exhaled breath markers in mouse intensive care unit via infrared spectroscopy combined with luminescence sensors and Bayesian methodology. Open Access Repositorium der Universität Ulm und Technischen Hochschule Ulm. Dissertation. http://dx.doi.org/10.18725/OPARU-36713
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