Untersuchungen zur Induktion von genotoxischen Effekten durch Therapie mit Immunsuppressiva

Abstract

Ziel dieser Arbeit ist die Charakterisierung des genotoxischen Potenzials von Azathioprin und TNF-alpha-Inhibitoren in vitro und in vivo aufgrund des gehäuften Auftretens hepatosplenaler T-Zell-Lymphome unter einer Therapie mit Azathioprin oder TNF-alpha-Inhibitoren, besonders unter einer Kombinationstherapie mit beiden Substanzen. Als Genotoxizitätstests wurden der Comet Assay und der Mikronukleustest angewendet. Für die in vitro Versuche wurden Blutproben von gesunden Probanden unterschiedlich lang, gegenüber unterschiedlichen Konzentrationen von Azathioprin und einem TNF-alpha-Inhibitor exponiert und anschließend analysiert. Außerdem wurde eine Patientenstudie durchgeführt, in die Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen unter einer immunsuppressiven Therapie mit folgenden Therapieschemata eingeschlossen wurden: Monotherapie mit Azathioprin, Monotherapie mit einem TNF-alpha-Inhibitor und Kombinationstherapie mit beiden Substanzklassen. Auch das Blut der Patienten wurde auf genotoxische Effekte untersucht. Aus den Ergebnissen lässt sich schließen, dass Azathioprin in hohen Konzentrationen indirekte genotoxische Effekte induziert und stark zytotoxisch wirkt, jedoch keine Induktion von persistierenden DNA-Schäden verursacht. Die indirekte genotoxische Wirkung wird durch TNF-alpha-Inhibitoren nicht verstärkt. Das beschriebene erhöhte Risiko durch eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Azathioprin und TNF-alpha-Inhibitoren an einem malignen Lymphom zu erkranken, lässt sich nicht über eine genotoxische Wirkung der Medikamente erklären.