Die Induktion des Glutamat/Cystin-Antiporters System xc- durch therapeutische Konzentrationen des Stimmungsstabilisators Lithium

Abstract

In dieser Arbeit wurde experimentell untersucht, ob therapeutische Konzentrationen des stimmungsstabilisierenden Medikaments Lithium zu einer gesteigerten Aktivität und Expression des Glutamat/Cystin-Antiporters System xc- in vitro führen. System xc- ist ein heterodimeres Transportsystem bestehend aus einer schweren und einer leichten Kette, das konzentrationsabhängig Cystin nach intrazellulär und Glutamat in den Extrazellulärraum in einem Verhältnis von 1:1 transportiert. Zwar ist es auf Zellen verschiedener Organsysteme des Körpers exprimiert, jedoch im Wesentlichen auf Zellen des zentralen Nervensystems. Der Transport Cystins nach intrazellulär führt zu einer verstärkten Bildung Glutathions, das als antioxidatives Molekül eine wesentliche Rolle in der Abwehr von oxidativem Stress spielt. Dieser wird durch Zellschädigung als entscheidender Faktor in der Entstehung und Pathogenese insbesondere neurodegenerativer, aber auch psychiatrischer Erkrankungen gesehen. Durch System xc- nach extrazellulär transportiertes Glutamat wird über in der Zellmembran vorhandene exzitatorische Aminosäuretransporter wieder nach intrazellulär überführt. Bei einer gesteigerten System xc--Aktivität scheint der Rücktransport dem gesteigerten Aufkommen Glutamats jedoch nicht nachzukommen, so dass eine erhöhte Glutamatkonzentration im Extrazellulärraum resultiert. Als exzitatorischer Neurotransmitter könnte so ein erhöhtes Glutamat-Vorkommen zu einer Überstimulation und damit zu einer Zellschädigung führen. System xc- gilt durch die positive Beeinflussung von oxidativem Stress aber der gleichzeitigen Steigerung der extrazellulären Glutamatkonzentration als zweischneidiges Schwert. Eine Hochregulation des Transportsystems in neuronalen HT22-Zellen durch 20 mM Lithium über eine Inhibition der Glykogensynthasekinase-3β war bereits bekannt. In dieser Arbeit sollte nun untersucht werden, ob auch therapeutische Lithium-Konzentrationen zu einer System xc--Hochregulierung führen. Lithium ist bekannt und gebräuchlich als stimmungsstabilisierendes Medikament zur Behandlung bipolar affektiver Störungen und zur Augmentationstherapie therapieresistenter Depressionen. Zudem gibt es neue Stimmen, die Lithium eine neuroprotektive Wirkung zuschreiben. Der therapeutische Bereich Lithiums liegt zwischen 0.5 und 1.2 mmol/l. Eine Überdosierung kann unter anderem zu schweren Herzrhythmusstörungen und Krampfanfällen führen. Die Wirkung Lithiums auf System xc- wurde an zwei verschiedenen neuronalen Zellreihen untersucht. Zunächst wurde mittels eines radioaktiven Glutamat-Aufnahmeassays untersucht, ob Konzentrationen von 0,3, 1 und 3 mmol/L Lithium zu einer System xc--Aktivitätssteigerung der immortalisierten neuronalen HT22-Zellreihe führt. Im Anschluss wurde durch eine quantitative Polymeraskettenreaktion untersucht, ob die gleichen Lithium-Konzentrationen auch zu einer verstärkten Expression der mRNA der spezifischen Untereinheit des Transportsystems führen. Im Anschluss wurden die Experimente an primären murinen Astrozyten durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass therapeutische Lithium-Konzentrationen zu einer verstärkten System xc--Aktivität und xCT-Expression in beiden Zellreihen führen. Gleichzeitig wurde gezeigt, dass therapeutische Konzentrationen Lithiums keine System xc--Aktivitätssteigerung in Fibroblasten bewirken. Die molekulare Interaktion zwischen Lithium und System xc- könnte im Wesentlichen über eine Inhibition der Glykogensynthasekinase-3-β und in der Folge zu einer gesteigerten Aktivität der Transkriptionsfaktoren ATF4 und Nrf2 stattfinden. In der Folge würde eine erhöhte System xc--Aktivität einerseits zu einem gesteigerten Glutathionmetabolismus und damit einer verstärkten Abwehr von oxidativem Stress führen. Die gesteigerte extrazelluläre Glutamatkonzentration könnte andererseits die epileptogene Nebenwirkung Lithiums bei Überdosierung erklären. Jedoch könnte eine System xc--Aktivitätssteigerung durch therapeutische Lithium-Konzentrationen auch Einfluss auf die glutamaterge Neurotransmission nehmen. Über eine Aktivierung metabotroper Glutamatrezeptoren könnte die synaptische Glutamatfreisetzung reguliert werden. Dies könnte eine gesteigerte Langzeitpotenzierung beziehungsweise Langzeitdepression, als wichtiger Hintergrund kognitiver Gedächtnisfaktoren, bewirken. Eine Stimulation beziehungsweise Inhibition verschiedener prä- oder postsynaptischer metabotroper Glutamatrezeptoren hatte in verschiedenen Studien eine antidepressive und anxiolytische Wirkung. Eine gesteigerte System xc--Aktivität durch therapeutische Lithium-Konzentrationen könnte somit möglicherweise einen Teil der stimmungsstabilisierenden Wirkung des Medikaments erklären.