Das Potential von CHIT1 und YKL-40 sowie deren Kombinationen mit klassischen Alzheimer-Biomarkern zur Prädiktion einer Konversion von milder kognitiver Beeinträchtigung zur Alzheimer-Demenz

Abstract

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Untersuchung der innovativen Biomarker Chitotriosidase 1 (CHIT1) und YKL-40 bei Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung (MCI) zur Früherkennung von Morbus Alzheimer. Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine unheilbare neurodegenerative Krankheit. MCI beschreibt das früheste symptomatische Stadium, in dem eine Demenz erkannt werden kann. In der AD-Diagnostik kommen bisweilen β-amyloid (Aβ) und Tau als gut etablierte Biomarker zum Einsatz. Nach aktuellen Erkenntnissen spielt das Immunsystem eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsentwicklung und nimmt Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung. Dadurch eröffnet die Erforschung von Produkten der Entzündungsreaktion in der AD neue Ansätze für potentielle prognostische Biomarker. CHIT1 ist ein chitinolytisches Enzym, das von chronisch aktivierten Makrophagen und Mikroglia freigesetzt wird. YKL-40 ist ein chitin- bindendes Protein, welchem die Chitinase-Aktivität fehlt. Im Gehirn wird es vor allem von Astrozyten freigesetzt. Ziel dieser Arbeit war es, die Entzündungsmarker CHIT1 und YKL-40 auf ihr Potential zur Vorhersage einer Konversion von MCI zu AD hin zu überprüfen. Dazu wurden Liquor (CSF)- und Serum-Proben von n=55 MCI-Patienten getestet, von denen n=26 von CDR (Clinical Dementia Rating) 0,5 zu 1 fortschritten, Converter (C) genannt. N=29 blieben stabil bei CDR 0,5 über einen Median von 48 Monaten, Non-Converter (NC) genannt. Mittels fluorimetrisch gemessener Substratumsetzung wurden die CHIT1-Level bestimmt. YKL-40-Level wurden mittels Sandwich-ELISA bestimmt. Keiner der beiden Marker zeigte signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen C und NC, weder in CSF noch in Serum. Nach einer Biomarker-basierten Gruppen-Stratifikation nach Aβ und Tau anstelle der CDR-Einteilung jedoch zeigte sich CHIT1 im Serum (p=0.0295, Mann-Whitney- U-Test) signifikant erniedrigt und YKL-40 im CSF (p=0.0295, Mann-Whitney-U-Test) signifikant erhöht. Um das prädiktive Potential zu überprüfen, wurden extensive Analysen mittels Maschinellen Lernens mit Random Forest Klassifikatoren durchgeführt. Die multivariate Kombination der CSF-Marker Aβ, Tau, CHIT1 und YKL-40 übertraf dabei die individuellen Biomarker Aβ (Genauigkeit 65,1%) und Tau (Genauigkeit 55,3%) mit einer Genauigkeit von 71,6%. Zusammenfassend dienen CHIT1 und YKL-40 für sich allein genommen nicht zur Prädiktion einer Konversion von MCI zu AD. Jedoch verbessern die innovativen Biomarker in Kombination die Vorhersageleistung der klassischen Marker Aβ und Tau und bergen ein Potential in sich, welches sich lohnt, in Folge-Studien erforscht zu werden.