Expression synaptischer Proteine in Atomoxetin behandelten Wildtypmäusen und ProSAP1/Shank2-Knockout-Mäusen

Abstract

Die Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) gehört zu den neuronalen Entwicklungsstörungen und zählt zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Veränderungen im monoaminergen und glutamatergen Haushalt spielen in der Pathogenese eine große Rolle. Das prolin-rich-synapse-associated protein 1 (ProSAP1) gehört zu den postsynaptischen Gerüst-Proteinen und ist u. a. an der Verankerung von N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDAR) und metabotropen Glutamatrezeptoren mit dem Zytoskelett der postsynaptischen Dichte (PSD) beteiligt. Zwischen ADHS und der Autismus-Spektrum-Störung (ASS) besteht eine Komorbidität, so dass die Untersuchung des ProSAP1-Knockouts, der mit dem Auftreten von ASS assoziiert ist, von Interesse war. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen ADHS und Synaptopathien beleuchtet und Auswirkungen des ProSAP1-Knockouts auf neuroanatomische Transmissionssysteme im präfrontalen Kortex (PFC) und Mesencephalon (MES) männlicher und weiblicher ProSAP1-Knockout und Wildtyp-Mäusen untersucht. Wir konnten belegen, dass der ProSAP1-Knockout nicht nur Einfluss auf die Verbindungen des NMDAR hat, sondern auch auf die damit verbundene Exozytose sowie die monoaminergen Transporter und damit auf Proteine, die bei der Pathogenese von ADHS von Bedeutung sind. Im zweiten Teil konzentrierten wir uns auf die Wirkung von Atomoxetin (ATX) im Mausmodell. ATX ist in Deutschland zur Behandlung von ADHS bei Kindern und Jugendlichen ab sechs Jahren zugelassen. Die Wirkung beruht auf der selektiven Hemmung des präsynaptischen Noradrenalintransporters. Außerdem wirkt ATX als NMDAR-Blocker. Anhand der Ergebnisse dieser Arbeit ist ersichtlich, dass ATX auf Mäuse eine breitere als die bisher bekannte Wirkung zeigt und zu Veränderungen von mRNA sowie Proteinmengen führt, die für die synaptische Signalübertragung und Plastizität eine wichtige Rolle spielen. So scheint es bei ADHS auch eine Störung der neuronalen Homöostase zu geben. Die klinische Wirkung des Medikaments könnte auch auf einer Beeinflussung der neuronalen Biochemie beruhen.