Der Effekt von Benzimidazolonen auf den epithelialen Natriumtransport der Lunge

Abstract

Zahlreiche Erkrankungen der Lunge sind durch verminderte Flüssigkeitsresorption aus der Lunge bedingt. Bisher gibt es nur wenig therapeutische Möglichkeiten, die alveoläre Flüssigkeitsclearance zu erhöhen. In dieser Arbeit wurde der Einfluss der bisher als Kaliumkanalaktivatoren bekannten Benzimidazolone 1-EBIO, DC-EBIO, Chlorzoxazon und Riluzol auf den vektoriellen epithelialen Natriumtransport untersucht. Primärkulturen wurden von fetalen distalen Rattenlungenepithelzellen (FDLE) erstellt, um daraus Monolayer auf permeablen Membranen zu bilden. Anschließend wurde in Ussing-Kammer-Messungen der Effekt der Benzimidazolone auf den vektoriellen Natriumtransport durch Messung des Kurzschlussstromes (ISC) der FDLE-Monolayer untersucht. Durch Gabe von Amilorid, ein selektiver Blocker des epithelialen Natriumkanals (ENaC), wurde der Anteil des ISC über ENaC bestimmt. Mit der Patch-clamp-Technik wurde unter Verwendung von A549-Zellen die Amilorid-sensitive Membranleitfähigkeit in Ganzzellmessungen und die Leitfähigkeit und Offenwahrscheinlichkeit im Patch (NPo) einzelner ENaC in Einzelkanalmessungen bestimmt. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass 1-EBIO, DC-EBIO und Chlorzoxazon den vektoriellen Na+-Transport und die Amilorid-sensitive apikale Na+-Permeabilität in FDLE-Zellen erhöhen. Die Amilorid-sensitive Membranleitfähigkeit von A549-Zellen wurde durch DC-EBIO, die NPo von Na+-Kanälen mit ENaC-Eigenschaften wurde durch 1-EBIO und DC-EBIO erhöht. Riluzol hingegen führte nur zu einer Erhöhung der Amilorid-sensitiven apikalen Na+-Permeabilität. Die getesteten Benzimidazolone kommen für eine klinische Anwendung aufgrund der starken Nebenwirkungen nicht in Frage. Jedoch zeigt diese Studie, dass durch Entwicklung geeigneterer Substanzen eine Erhöhung des vektoriellen Na+-Transportes und damit der alveoläre Flüssigkeitsclearance durch Aktivierung Amilorid-sensitiver apikaler Na+-Kanäle in Epithelzellen der Lunge möglich ist.