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AuthorBöhm, Nataliedc.contributor.author
Date of accession2020-04-15T09:21:45Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2020-04-15T09:21:45Zdc.date.available
Year of creation2018dc.date.created
Date of first publication2020-04-15dc.date.issued
AbstractDas binäre C2-Toxin von Clostridium botulinum besteht aus der Bindungs- und Transportkomponente C2IIa und der separaten Enzymkomponente C2I. Nach rezeptorvermittelter Endozytose des C2IIa/C2I-Komplexes, führt die Ausbildung und Insertion transmembranöser C2IIa-Poren in die endosomale Membran zur Translokation von C2I in das Wirtszellzytosol. Hier ADP-ribosyliert C2I globuläres Aktin, was zur Aktindepolymerisation, dem Abrunden adhärenter Zellen und letztendlich dem Zelltod führt. Die zellulären Faltungshelferenzyme Hitzeschockprotein 90 und die Peptidyl-prolyl-cis/trans-Isomerase (PPIase) Cyclophilin A vereinfachen dabei die Membrantranslokation und somit die Aufnahme des Toxins in die Zielzelle. In dieser Dissertation wird eine neue Klasse von PPIasen präsentiert, die den Transport von C2I in das Zytosol erleichtert, die FK506-Bindeproteine (FKBPs). Mithilfe ihres spezifischen pharmakologischen Inhibitors, FK506/Tacrolimus, wird gezeigt, dass die Inhibition der FKBPs kultivierte Zellen vor einer C2-Toxin induzierten Vergiftung schützt. Eine zusätzliche Protektion der Zellen gegen die zytotoxischen Effekte lassen sich in der Kombination von FK506 und Cyclosporin A, dem Inhibitor der Cyclophiline, dokumentieren. Dementsprechend lässt sich eine geringere Menge C2I im Zytosol Inhibitor behandelter Zellen belegen. Eine Beeinflussung der Enzymaktivität von C2I kann nachgewiesenermaßen negiert werden. Des Weiteren werden die FKBPs 51 und 52 als direkte Interaktionspartner von C2I in vitro identifiziert. Damit unterstützen die Ergebnisse die Hypothese, dass sich ADP-ribosylierende Toxine zelluläre Faltungshelfer während ihres Aufnahmemechanismus zu Nutze machen und weisen zudem auf eine mögliche Zusammenarbeit jener Chaperone hin.dc.description.abstract
AbstractThe binary Clostridium botulinum C2 toxin consists of the binding/transport component C2IIa and the separate enzyme component C2I. After receptor-mediated endocytosis of the C2IIa/C2I complex, C2IIa forms pores into the endosomal membrane and C2I translocates through the pores into the host cell cytosol. Here, C2I ADP-ribosylates globular actin resulting in actin depolymerisation, cell rounding and cell death. The host cell chaperones heat shock protein 90 and the peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerase (PPIase) cyclophilin A assist the progress of membrane translocation and thus the toxin uptake into the target cell. The present study reveals a new member of the PPIase family, which facilitate the transport of C2I into the cell cytosol, the FK506-binding proteins (FKBPs). Treatment of cells with the specific pharmacological inhibitor FK506/Tacrolimus protects cultured cells from intoxication with C2 toxin. In addition, the combination of the PPIase-inhibitors, FK506 and cyclosporine A - inhibitor of the cyclophilin family -, shows enhanced protection. Accordingly, less C2I is detected in the host cell cytosol of inhibitor treated cells whereas enzyme activity of C2I is not affected. Furthermore the findings characterize FKBP51 und 52 as direct interaction partners of C2I in vitro. In conclusion, the results support the hypothesis that ADP-ribosylating toxins share a specific chaperone dependent translocation mechanism during their uptake into mammalian cells. Moreover the results indicate that the chaperones might act together throughout this step.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandarddc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3dc.rights.uri
KeywordFK506-Bindeproteindc.subject
KeywordFKBP52dc.subject
KeywordFKBP51dc.subject
KeywordPeptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerasedc.subject
KeywordFK506dc.subject
KeywordAktin-ADP-ribosylierende Toxinedc.subject
KeywordCyclosporin Adc.subject
KeywordClostridium botulinum C2-Toxindc.subject
Dewey Decimal GroupDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
MeSHTacrolimus binding proteinsdc.subject.mesh
MeSHPeptidylprolyl isomerasedc.subject.mesh
MeSHCyclosporinedc.subject.mesh
TitleCharakterisierung der Interaktion binärer Bakterientoxine und zellulärer Chaperonedc.title
Resource typeDissertationdc.type
Date of acceptance2019-05-10dcterms.dateAccepted
RefereeBarth, Holgerdc.contributor.referee
RefereeKratzer, Wolfgangdc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-29175dc.identifier.doi
PPN1694578429dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-29236-7dc.identifier.urn
GNDCiclosporindc.subject.gnd
FacultyMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
InstitutionUKU. Institut für Pharmakologie und Toxikologieuulm.affiliationSpecific
InstitutionUKU. Klinik für Innere Medizin Iuulm.affiliationSpecific
Grantor of degreeMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
CategoryPublikationenuulm.category
University Bibliographyjauulm.unibibliographie


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