Inzidenz und prognostische Bedeutung von DNMT3A Mutationen bei der akuten myeloischen Leukämie des älteren Patienten

Abstract

Die akute myeloische Leukämie (AML) zählt zu den klonalen Erkrankungen hämatopoetischer Stammzellen und zeichnet sich durch eine große biologische und klinische Heterogenität aus. Weiterhin stellt diese Erkrankung eine große Herausforderung dar und dies gilt sowohl für die Diagnosestellung als auch die Therapie dieser Erkrankung. Aufgrund der fortlaufenden technologischen Verbesserungen und weiterer wissenschaftlicher Erkenntnisse im Bereich von Diagnostik, Therapie und Prognose konnten bei der AML bedeutende Fortschritte erzielt werden. Es wurden histomorphologische und zytologische Erkenntnisse durch zyto- und molekulargenetische Erkenntnisse ergänzt. Dadurch entstanden die verschiedenen WHO (Welt Gesundheits Organisation / World Health Organisation) Klassifikationen sowie die Risikostratifizierung des European LeukemiaNet, welche aufgrund dieses Fortschritts zuletzt 2016 bzw. 2017 angepasst wurden. Zielsetzung der hier vorliegenden Studie war die Inzidenz und Bedeutung von DNMT3A Mutationen als prognostischen Marker bei der AML in einer Gruppe von homogen intensiv behandelten älteren AML Patienten zu untersuchen. DNMT3A ist für die de novo Methylierung von DNA (Desoxyribonukleinsäure) zuständig. Es wurden hier 750 Patienten aus den Studien AML HD98B und AMLSG 06-04 analysiert, deren Alter zwischen 58 und 85 Jahren lag. Die Analyse der Proben wurde mittels konventioneller PCR (Polymerase-Kettenreaktion) und direkter Sanger Sequenzierung durchgeführt, um die Inzidenz von DNMT3A Mutationen festzustellen. Im Weiteren wurden die erhaltenen Ergebnisse mit den biologischen und klinischen Charakteristika der Kohorte verglichen. Es wurde eine signifikante Korrelation von DNMT3A Mutationen mit dem Alter und einer erhöhten Leukozytenzahl festgestellt. In Bezug auf die genetischen Alterationen war eine signifikante Korrelation von DNMT3A Mutationen mit Mutationen in NPM1, IDH1, IDH2, FLT3-ITD zu beobachten. Mit FLT3-TKD und ASXL1 konnte keine signifikante Assoziation gezeigt werden.Mutiertes DNMT3A hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen der Induktionstherapie. Im Weiteren konnte gezeigt werden, dass mutiertes DNMT3A keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben hatten. Jedoch ist mutiertes DNMT3A mit einem signifikant schlechteren ereignisfreien und rezidivfreien Überleben assoziiert. In Zusammenschau gehören DNMT3A Mutationen zu den rekurrenten Mutationen in der AML. Auch wenn für diese Mutationen in den meisten Studien keine wesentliche prognostische Bedeutung beschrieben werden konnte, spielen diese im Kontext der klonalen Hämatopoese und dem Progressionsrisiko in eine AML eine wesentliche Rolle, welche weiter erforscht werden sollte.