Das Renin-Angiotensin-System als Induktor für Tumorwachstum und Neoangiogenese in primären ovariellen Neoplasien

Abstract

Als Grundlage dieser Arbeit wurde die Hypothese aufgestellt, dass das Renin-Angiotensin-System (RAS) die Proliferation und die Neoangiogenese in primären ovariellen Neoplasien beeinflusst. Diese Hypothese sollte durch in-situ Untersuchungen der Komponenten des RAS an humanem Ovarialkarzinomgewebe getestet werden. Die Bedeutung des RAS sollte durch funktionelle Untersuchungen an Ovarialkarzinomzellen und Endothelzellen untersucht werden. Um den Einfluss auf die Neoangiogenese zu evaluieren wurde ein Ko-Kultur-Modell etabliert, das eine Interaktion zwischen Tumorzellen und Endothelzellen ermöglicht. Das RAS kann also sowohl die Proliferation als auch die VEGF-Produktion von Ovarialkarzinomzellen beeinflussen. Die Effekte sind jedoch entscheidend vom Rezeptorbesatz der Zielzelle abhängig, wobei der AT1R die proangiogenetischen und proliferativen Effekte vermittelt und der AT2R antagonistisch die AT1R-vermittelten Effekte inhibiert. Durch die unterschiedliche Expression der Rezeptoren in Ovarialkarzinomen in-situ sind also unterschiedliche Effekte durch AT II zu erwarten. Möglicherweise können Patientinnen mit einem AT1R-überexprimierenden Ovarialkarzinom jedoch von einer selektiven Inhibition des AT1R oder selektiven AT2R-Stimulation profitieren. Über diesen Mechanismus könnte sowohl die Tumorzellproliferation als auch die tumorinduzierte Neoangiogenese inhibiert werden. Dieser duale Effekt auf Progression könnte einer alleinigen VEGF-Inhibition, die lediglich die VEGF-induzierte Neoangiogenese inhibiert, überlegen sein. Eine simultane AT1R-Inhibtion oder AT2R-Stimulation mit VEGF-Inhibition könnte synergistische Effekte auf die Tumortherapie haben.