Der Einfluss von TP53-Mutationen auf das Ansprechen und Überleben von Patienten mit CLL: Analyse im Rahmen der prospektiven CLL8-Studie (FC vs. FCR)

Abstract

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL), die zu den B-Zell-Neoplasien gehört, stellt die häufigste Leukämieform der westlichen Hemisphäre dar. Die Bestimmung der Prognose kann anhand der klinischen Klassifikationen von Rai und Binet, der Bestimmung von Serummarkern (ZAP-70, CD38) und des IGHV-Mutationsstatus sowie einer Analyse auf genomische Aberrationen (11q23-, 13q14-, 17p13-Deletion) erfolgen. Die Dissertation hat sich zum Ziel gesetzt, den Stellenwert von TP53-Mutationen (Tumorsuppressorgen p53) hinsichtlich der Ansprechraten und Prognose von CLL-Patienten zu beurteilen. Wir konnten im Rahmen der multizentrischen, randomisierten CLL8-Studie 628 von 817 Patienten mithilfe der TP53-AmpliChips der Firma Roche und einer nachgeschalteten direkten Sequenzierung auf TP53-Mutationen untersuchen. Die Inzidenz von TP53-Mutationen betrug 11,9 % (71/628). 42 von 51 Patienten mit 17p-Deletion zeigten gleichzeitig eine TP53-Mutation (82,4 %). Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) erwies sich bei Patienten mit TP53-Mutationen als signifikant erniedrigt (12,4 Monate vs. 45 Monate; p < 0,001). Das mittlere Gesamtüberleben (OS) lag bei Patienten mit TP53-Mutationen bei 39,3 Monaten, während dieses bei den Patienten ohne TP53-Mutationen nicht erreicht wurde (p < 0,001). Zudem wiesen die Patienten mit TP53-Mutationen eine verminderte komplette Ansprechrate (CR: 6,9 % vs. 36,4 %; p < 0,001) und Gesamtansprechrate (OR: 62,1 % vs. 95,3 %; p < 0,001) auf. Der Vergleich der Therapiearme erbrachte eine signifikante Verbesserung für das PFS der Patienten mit (12,1 Monate vs. 15,4 Monate; p = 0,019) und ohne (35,1 Monate vs. 51,9 Monate; p < 0,001) TP53-Mutationen nach FCR-Behandlung. TP53-Mutationen verschlechterten die Ansprechraten in beiden Therapiearmen (CR: FC (3,2 % vs. 24,2 %; p = 0,005) vs. FCR (11,1 % vs. 47,8 %; p < 0,001)). Unsere Ergebnisse zeigen, dass TP53-Mutationen als unabhängiger Faktor die Prognose und die Ansprechraten von CLL-Patienten entscheidend negativ beeinflussen.