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Selektiver Verlust der Nef-vermittelten CD3-Modulation in SIVsmm-infizierten Rauchgrauen Mangaben mit niedrigen CD4+ T-Zellzahlen

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vts_7612_10899.pdf (2.939Mb)
69 Seiten
 
Veröffentlichung
2011-05-20
DOI
10.18725/OPARU-2188
Dissertation


Authors
Schmökel, Jan
Faculties
Medizinische Fakultät
License
Standard (Fassung vom 01.10.2008)
https://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v2
Abstract
Das Nef-Protein der Immundefizienzviren ermöglicht effektive Persistenz und trägt dadurch entscheidend zur Progression zu AIDS im Menschen bei. Ein fundamentaler Unterschied zwischen der HIV-1 Infektion im Menschen und der apathogenen SIV-Infektion ist das Fehlen einer chronisch erhöhten Immunaktivierung. SIVsmm-infizierte Rauchgraue Mangaben haben trotz hoher Viruslast meist eine stabile Anzahl CD4+ T-Zellen. Etwa 5-10 % dieser Affen zeigen signifikante Verluste der CD4+ T-Zellen. Wir zeigten bereits, dass die niedrige Zahl CD4+ T-Zellen in SIVsmm infizierten Rauchgrauen Mangaben mit ineffektiver CD3-Herabregulierung von Nef korreliert. Somit könnte diese Nef-Funktion und die damit verbundene T-Zellaktivierung, die Hyperaktivierung des Immunsystems verhindern. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass der Verlust von CD4+ T-Zellen auch als Folge eines erweiterten viralen Korezeptortropismus möglich ist. Hier wurde untersucht, ob auch Nef-Funktionen als Ursache für die extrem niedrigen CD4+ T-Zellzahlen der untersuchten Rauchgrauen Mangaben verantwortlich waren. Die Ergebnisse zeigen, dass Nef die Fähigkeit CD3 herabzuregulieren erst nach dem Absinken der CD4+ T-Zellzahlen und der Erweiterung des viralen Korezeptortropismus verlor. Somit war der Verlust der Nef-vermittelten CD3-Modulation nicht die Ursache, sondern die Folge der niedrigen CD4+ T-Zellzahlen. Als spezifische Determinanten für die Modulation von CD3 wurden die Aminosäuren 123 und 146 in SIVsmm Nef identifiziert. Somit ist die CD3-Modulation von anderen Nef-Funktionen genetisch trennbar. Mutationsanalysen zeigten eine Beschleunigung der Endozytose und eine erhöhte Bindefähigkeit zu CD3-zeta als Mechanismus der Nef-vermittelten Herunterregulierung von CD3. Erstmals wurden SIVmac239 Nef-Mutanten hergestellt, die selektiv defekt für die CD3-Herabregulierung sind. Dadurch kann jetzt im Rhesusaffen-Modell geklärt werden, ob der Verlust der CD3-Modulation von Nef die Pathogenität des Virus weiter erhöht.
Date created
2011
Subject Headings
Affenimmundefizienzvirus [GND]
Acquired immunodeficiency syndrome [MeSH]
T-Lymphocytes [MeSH]
Viral regulatory and accessory proteins [MeSH]
Keywords
HIV
Dewey Decimal Group
DDC 610 / Medicine & health

Metadata
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Citation example

Schmökel, Jan (2011): Selektiver Verlust der Nef-vermittelten CD3-Modulation in SIVsmm-infizierten Rauchgrauen Mangaben mit niedrigen CD4+ T-Zellzahlen. Open Access Repositorium der Universität Ulm. Dissertation. http://dx.doi.org/10.18725/OPARU-2188

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