TP53-Mutationsanalyse bei Fludarabin-refraktärer Chronischer Lymphatischer Leukämie

Abstract

Die chronische lymphatische Leukämie vom B-Zell Typ ist die häufigste Leukämie in der westlichen Hemisphäre. Sie ist insbesondere durch einen sehr heterogenen klinischen Verlauf gekennzeichnet, was die Entwicklung aussagekräftiger prognostischer Modelle in den Mittelpunkt des derzeitigen Bemühens stellt. In der vorliegenden Dissertation wurde anhand des Kollektivs der CLL-2H-Studie (n = 109, Alemtuzumab subkutan) die Bedeutung von TP53-Mutationen und 17p-Deletionen, bei einer Patientengruppe mit Therapieresistenz gegenüber Fludarabin, ermittelt. Hierzu wurde der TP53-Mutationsstatus mittels DHPLC (Denaturating high performance liquid chromatography) gescreent und mit direkter Sequenzierung untersucht. Bei 37 von 99 untersuchten Patienten konnte eine TP53-Mutation gefunden werden (37 %). 17p-Deletionen waren häufig mit TP53-Mutationen des verbleibenden Allels assoziiert, genauer wurde bei 25 von 32 Studienteilnehmern dieses Phänomen detektiert. 18 % der Patienten ohne 17p-Deletion zeigten eine Mutation im TP53-Gen. Die genauere Analyse der TP53-Mutationen ergab eine Mehrheit von "missense"-Mutationen, die auch die bereits bekannten "hot-spots" (z.B. Codon 173, 248, 273) beinhalteten. Das Gesamtüberleben war in der Kohorte mit TP53-Mutation (13,6 Monate) nicht signifikant verkürzt im Gegensatz zur Gruppe ohne Mutation (21,3 Monate). Aus unseren Ergebnissen lässt sich folgern, dass die angewendete Antikörpertherapie mit Alemtuzumab unabhängig vom TP53-Mutationsstatus wirkt. Trotzdem verbleibt ein Patientenanteil von 36 %, für den mit den gängigen prognostischen Markern (17p-Deletion, TP53-Mutation oder 11q-Deletion) keine Voraussage über die Dauer des Überlebens gemacht werden kann. Auch eine Erklärung für die Chemotherapieresistenz dieser Gruppe wäre wünschenswert. Es wird in Zukunft wichtig sein diese alternativen Mechanismen zu klären.