Charakterisierung der Rolle des Hitzeschockproteins Hsp70 für die Aufnahme binärer Aktin-ADP-ribosylierender Enterotoxine von human- und tierpathogenen Clostridien in das Zytosol von Säugetierzellen

Abstract

Clostridiale ADP-ribosylierende AB-Toxine sind die kausalen Virulenzfaktoren für eine Vielzahl bakterieller Erkrankungen. Die enzymatisch aktive A-Komponente gelangt durch eine von der B-Komponente gebildete Pore in das Zytosol der Zielzelle, wo sie Aktin als spezifisches Substrat ADP-ribosyliert, was zum Zusammenbruch des Aktin-Zytoskeletts und schließlich zum Zelltod führt und damit symptomauslösend ist. Für die Translokation der A-Komponente in die Zielzelle wurden in den letzten Jahren die Proteinfaltungshelfer CypA, Cyp40, FKBP51 und Hsp90 identifiziert, ohne die dieser entscheidende Schritt in der Pathogenese der Erkrankungen nicht erfolgen kann. Hier wurde Hsp70 als weiteres Wirtzellprotein identifiziert, welches für den Transport von C2-Toxin, Iota-Toxin und Clostridium difficile Transferase in das Zytosol der Zielzelle benötigt wird. Eine pharmakologische Hemmung von Hsp70 konnte in lebenden Zellen wie auch in Stammzell-induzierten humanen Darmmodellen die Vergiftung der Zellen verlangsamen. Daher erscheinen Wirtszellproteine wie Hsp70 als vielversprechender Ansatz für eine alternative Therapiestrategie gegen durch ADP-ribosylierende Toxine verursachte Erkrankungen.