Funktionelle Charakterisierung des metastasis associated protein 1 (MTA1) durch Überexpression in der humanen Pankreaskarzinomzelllinie PANC-1

Abstract

Bei einer Reihe von Tumoren wurde festgestellt, dass eine hohe Expression des metastasis associated protein 1 (MTA1) mit einem Phänotyp verbunden ist, der sich durch hohes Potential zur Zellmigration, Invasivität sowie hohe Metastasierungsraten auszeichnet. Um zu klären, ob dies kausal auf die Expression von MTA1 zurückzuführen ist, wurden stabile Zellklone der humanen Pankreaskarzinomzelllinie PANC-1 hergestellt, die das MTA1-Protein der Ratte (rMTA1) als Fusionsprotein mit dem enhanced green fluorescent protein (EGFP) stabil überexprimierten. Das Fusionsprotein war fast ausschließlich im Zellkern lokalisiert und die Expression des Fusionsproteins führte im Vergleich zu EGFP-exprimierenden Kontrollzellen zu einer Abnahme der Verdopplungszeiten der Zellen. In Migrationsanalysen führte die Überexpression von EGFP-rMTA1 zu einer mehrfach erhöhten Migrationsrate im Vergleich zu Kontrollzellen. Des weiteren wurde durch die EGFP-rMTA1-Expression die Invasivität transfizierter Zellen gesteigert und die Anordnung von Zellstrukturproteinen verändert. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass der maligne Phänotyp von Tumoren mit hoher Expression von MTA1 auf eine durch dieses Protein hervorgerufene erhöhte Migrationsfähigkeit und den Erwerb der Fähigkeit zu invasivem Wachstum zurückzuführen sein könnte. Da MTA1 ein essentieller Bestandteil des nucleosome-remodelling-and-deacetylation complex (NuRD) ist, der in eukaryotischen Zellen an der Transkriptionsrepression beteiligt ist, werden diese Effekte möglicherweise durch MTA1-abhängige Veränderungen der Transkription verursacht, die sich mittelbar oder unmittelbar auf das Zytoskelett auswirken. Somit konnte einerseits die metastasierungsfördernde Wirkung des MTA1 in standardisierten Experimenten nachgewiesen werden und andererseits ein möglicher Wirkmechanismus von MTA1 identifiziert werden.