Einfluss von Interferon-alpha auf die Immunantwort bei der Tuberkulose

Abstract

Die Tuberkulose ist eine der Infektionskrankheiten mit der höchsten Morbidität und Mortalität weltweit. Aufgrund der Zunahme von Infektionen mit resistenten Mykobakterien und dem Fehlen einer effektiven Impfung ist die Entwicklung neuer Therapieoptionen dringend erforderlich. Ein innovativer Ansatz besteht darin, das Immunsystem bei der Bekämpfung der Infektionserreger direkt zu unterstützen („host-directed therapy"). Ein in unserem Labor entwickeltes Konzept propagiert den Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren wie Nilotinib, da sie antimykobakterielle Effektormechanismen in humanen Makrophagen aktivieren. Ein Nachteil von Nilotinib ist allerdings, dass T-Zellfunktionen, die zur Abwehr der Tuberkulose beitragen, gehemmt werden. Ziel dieser Arbeit war es zu prüfen, ob Interferon-a, ein zentrales Zytokin bei der Abwehr von zahlreichen Viren und Bakterien, die nachteiligen Wirkungen von Nilotinib antagonisieren kann. In der vorliegenden Arbeit wurde daher der Einfluss von Interferon-a auf zentrale Effektorfunktionen humaner Lymphozyten untersucht, die essentiell für die Abwehr gegen Mycobacterium tuberculosis sind. Folgende Schlüsselergebnisse wurden erzielt: 1. Interferon-a steigert das intrazelluläre Wachstum von Mycobacterium tuberculosis trotz antigenspezifischer Aktivierung von Lymphozyten. 2. Interferon-a antagonisiert den hemmenden Einfluss von Nilotinib auf die Zytokinfreisetzung und Degranulation von zytotoxischen Lymphozyten. 3. Interferon-a führt in Kombination mit Nilotinib zu einer verstärkten Hemmung des intrazellulären Wachstums von Mycobacterium tuberculosis. Der etablierte Immunmodulator Interferon-a besitzt folglich das Potential, die negativen Auswirkungen der Tyrosinkinaseinhibitoren auf die Funktion von Lymphozyten zu antagonisieren. Die positiven Eigenschaften beider Substanzen auf das Immunsystem ergänzen sich, woraus eine gesteigerte Kontrolle des mykobakteriellen Wachstums resultiert. Zukünftig könnten derartige kombinierte Strategien zur Modulation des Immunsystems eine wichtige Ergänzung zum Arsenal im Kampf gegen die Tuberkulose werden.