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AuthorSeefried, Ulrichdc.contributor.author
Date of accession2016-03-14T11:54:49Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2016-03-14T11:54:49Zdc.date.available
Year of creation2001dc.date.created
AbstractGlutamat ist der quantitativ und qualitativ bedeutendste exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Die Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt wird überwiegend durch den astrogliären Glutamattransporter EAAT2 erreicht. Seine intakte Funktion ist für die exakte Regulation des potentiellen Exzitotoxins Glutamat unerläßlich. Bei vielen akuten und chronisch neurologischen Erkrankungen ist eine zeitliche und topische Expressionsstörung des EAAT2 nachgewiesen, die durch verminderte Glutamatwiederaufnahme zu erhöhten extrazellulären Glutamatkonzentrationen und damit mittels exzessiver Glutamatrezeptoraktivierung zur Nervenzellschädigung führt (Exzitotoxizität). Ein primärer Transporterdefekt ist bisher nicht bekannt. Klonierungsarbeiten von EAAT2 zeigten jedoch eine Vielzahl proteinkodierender und untranslatierter EAAT2-mRNA-Isoformen, die durch alternatives Spleißen entstanden sind und ein differentielles topisches Expressionsmuster zeigen. Die Regulation dieser EAAT2-Isoformen und ihre Expression sind bisher allerdings nur unvollständig verstanden. Es gibt zunehmend Hinweise für eine Beteiligung dieser Regulationsmechanismen bei der akuten und chronischen Neurodegeneration. Aufgrund der Komplexität der humanen EAAT2-Expressionsregulation und der unzureichenden Untersuchungsmöglichkeiten entstand diese Arbeit mit dem Ziel, im Mausmodell analoge, aber vereinfachte und damit besser untersuchbare Regulationsmechanismen zu identifizieren. Mit Hilfe molekularbiologischer Methoden gelang es, vier alternativ gespleißte, murine EAAT2-Isoformen zu identifizieren und charakterisieren. Die neuen Nukleotidsequenzen unterscheiden sich im 5-untranslatierten Bereich von der bisher bekannten MEAAT2-Form. Sie enthalten jeweils bis zu vier alternative Translationsstartkodons, die je einen kurzen alternativen offenen Leserahmen initiieren und einen um neun Aminosäuren verkürzten Amino- Terminus des putativen MEAAT2-Polypeptides. Ihre Funktionen als regulatorische Elemente sind allgemein etabliert und charakterisiert, für die vier neuen MEAAT2-Transkriptvarianten im einzelnen jedoch noch unvollständig verstanden. Es konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, daß alternatives Spleißen des EAAT2-Gens in vereinfachter Form auch im Mausmodell existiert und daß analoge Prinzipien und Mechanismen der Genregulation vorhanden sind. Die exakte Bedeutung der neuen Isoformen für die Expressionsregulation von MEAAT2 unter physiologischen und pathogenetischen Bedingungen wird derzeit in pathogenetischen Mausmodellen der akuten und chronischen Neurodegeneration untersucht. Diese Untersuchungen können einen entscheidenden Beitrag liefern zum Verständnis über die Zusammenhänge zwischen alternativ gespleißten MEAAT2-Transkripten und deren Bedeutung für die zeitliche und topische Expressionsregulation. Eine Übertragung der im Mausmodell gewonnenen Kenntnisse über Störungen der EAAT2-Expressionsregulation der alternativ gespleißten Isoformen auf den Menschen bietet Ansatzpunkte für die Identifizierung potentieller biologischer Marker zur frühen Diagnostik sowie für die Entwicklung therapeutischer Strategien in Form gezielter pharmakologischer Beeinflussung der EAAT2-Expression bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandard (Fassung vom 03.05.2003)dc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v1dc.rights.uri
Keyword5-UTRdc.subject
KeywordEAAT2dc.subject
KeywordExzitotoxizitätdc.subject
MeSHNeurodegenerative disordersdc.subject.mesh
TitleAlternatives RNA-Spleißen des Glutamattransporters EAAT2 im ZNS der Mausdc.title
Resource typeDissertationdc.type
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-144dc.identifier.doi
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-vts-8384dc.identifier.urn
GNDGenexpressiondc.subject.gnd
GNDGlutamatedc.subject.gnd
GNDRNS-Spleißendc.subject.gnd
FacultyMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
Date of activation2001-11-17T17:08:46Zuulm.freischaltungVTS
Peer reviewneinuulm.peerReview
Shelfmark print versionZ: J-H 4.994 ; W: W-H 6.997uulm.shelfmark
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
VTS ID838uulm.vtsID
CategoryPublikationenuulm.category
Bibliographyuulmuulm.bibliographie


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